2型糖尿病口服药物指南更新，二甲双胍一线地位不变！

1月3日，美国医师协会（ American College of Physicians ACP）发布了最新版2型糖尿病口服药物治疗指南，该指南已在线发表于《内科学年鉴》（点击左下角“阅读原文”可查看指南原文）。现将指南的主要推荐内容介绍给大家——

指南更新背景：多种降糖药，选哪个？

自2002年后，美国食品药品监督管理局（FDA）放宽了之前对二甲双胍应用范围的限制；与此同时，钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SLGT-2）抑制剂和二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂等新型口服降糖药物的信息也在不断更新。因此，面对多种口服降糖药物，如何进行选择成了临床医生面临的问题。

ACP指南能够反映大多数临床医生治疗2型糖尿病的方法，在此次更新中，它强调扩大二甲双胍适用范围，巩固了二甲双胍的一线用药地位，并阐述了其他四种二线药物（噻唑烷二酮类、磺脲类、DPP-4抑制剂、SGLT-2抑制剂）使用的利弊。

与2012年版指南相同，此次新指南的推荐只涉及口服药物，并未对胰岛素以及胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物注射药物进行相关比较。

由于该指南是基于药效比较研究的系统回顾，因此并未纳入2008年美国FDA授权的2型糖尿病新药心血管结局的相关结果（这些研究多用来评估药物的安全性，而不是药物的有效性）。

此外，纳入评估的研究亦存在一定的局限性：2型糖尿病是一种慢性、不断进展的、需要终生治疗的疾病，而这些研究的周期多在1年或1年以内，因此ACP指南对于中间结局（如HbA1c、体重、血压）和副作用（如低血糖、心衰、胃肠道不良反应）的证据较强。

ACP指南推荐，在改变生活方式基础上，二甲双胍依然是治疗2型糖尿病的一线治疗药物。总体来说，与其他口服药物相比，二甲双胍可有效控制血糖，并与降低体重、较低的低血糖发生风险相关，其低廉的价格也具有优势。

2016年4月，美国FDA放宽了二甲双胍在中期慢性肾脏病（估算肾小球滤过率，30-60 ml/minute/1.73m2）治疗中的限制，这主要基于研究数据显示二甲双胍并不增加这些病人乳酸酸中毒的风险。但目前二甲双胍仍被禁用于严重的慢性肾脏病的病人（<30 ml/min/1.73m2）。

该指南强调，在临床上放宽二甲双胍在慢性肾脏病中的应用可能会使更多伴有慢性肾脏病的2型糖尿病病人获益。但尽管如此，对于合并有组织灌注减少、血流动力学不稳定、晚期肝脏疾病，急性不稳定性充血性心力衰竭等情况的病人，二甲双胍依然要限制使用。

二线药物：首选SGLT-2抑制剂和DPP-4抑制剂

ACP推荐，当需要联合二线口服药物控制血糖时，可考虑选择噻唑烷二酮类、磺脲类、DPP-4抑制剂、SGLT-2抑制剂四种药物（推荐级别：弱；中等质量证据）。

磺脲类药物：因为存在低血糖风险及增加体重，所以尽管磺酰脲类价格低廉并已应用多年，却并无证据显示其优于其他二线药物；不过对于正在应用该类药物、血糖控制良好且未出现相关风险的病人，继续使用该类药物也是不错的选择。

SGLT-2抑制剂：在联合二甲双胍治疗2型糖尿病时，SGLT-2抑制剂在心血管疾病（CVD)死亡率、糖化血红蛋白、体重、收缩压及心率方面的获益优于磺脲类；同时，SGLT-2抑制剂联合二甲双胍在体重、收缩压方面的获益优于DPP-4抑制剂联合二甲双胍的治疗。但必须注意的是，SGLT-2抑制剂的使用会增加生殖器霉菌感染的风险。

DPP-4抑制剂：在长期全因死亡率，长期CVD死亡率及CVD发病率的获益方面优于磺脲类药物，且其在短期CVD发病率的获益优于噻唑烷二酮类药物；在减少体重方面，DPP-4抑制剂优于磺脲类和噻唑烷二酮类药物。

另外，FDA提醒DPP-4抑制剂类药物沙格列汀和阿格列汀可能会增加心衰风险（尤其是在患有心脏及肾脏疾病的病人中）。

总之，DPP-4抑制剂和SGLT-2抑制剂联合二甲双胍的获益存在的差异性似乎很局限，所以并不能说明某一种远远优于另一种。而且纳入评估的研究并未考虑两类药物治疗的花费，因此选择DPP-4抑制剂或者SGLT-2抑制剂联合二甲双胍可能需要基于经验和花费的个体化考虑。

由于缺乏长期的头对头比较性研究为治疗指南提供依据，美国国家糖尿病、消化和肾脏疾病协会已经启动了“糖尿病降低血糖策略：有效性比较性研究（Glycemia Reduction Approaches in Diabetes: A Comparative Effectiveness GRADE)”，该研究主要针对四类药物联合二甲双胍的治疗进行比较。

之前的研究主要关注血糖控制方面的获益，而这项研究将会对体重、心血管危险因素、微血管并发症、认知功能、药物安全性、危险因素、耐受性、生活质量以及花费进行评估，也会对病人特异性表型、生理状态和基因型的差异性进行相关探索，并对参与者进行4-5年的随访以及强化治疗的标准化，避免类似于此次指南纳入研究的局限性。

糖尿病药物选择的探索，将一直继续。

参考资料：

http://www.medscape.com/viewarticle/873924；

http://annals.org/aim/article/2595888/oral-pharmacologic-treatment-type-2-diabetes-mellitus-clinical-practice-guideline；