早发性卵巢功能不全中西医治疗研究现状！

早发性卵巢功能不全（POI）可导致女性不孕症，引起一系列类围绝经期症状，对年轻女性的身体和心理健康造成严重影响。本文就目前西医、中医对POI的治疗方法及各自优缺点进行综述，为POI的临床治疗提供更多参考。

早发性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI）可导致患者各级卵母细胞质量下降，卵巢功能随之降低，最终危害患者整体生殖健康，已成为导致女性不孕症的主要原因。

POI全球发病率约3.7%，我国女性发病率1%～7%。目前POI患病率逐年升高并趋向年轻化，女性在40岁以下发病率约1%，在30岁以下发病率约0.1%，严重危害女性生殖健康。

POI患者的生育治疗一直是临床管理中面临的最大挑战之一，随着我国生育政策的调整，部分人群对生育的渴求愈加强烈，而POI目前尚无根治方法的现状严重影响了女性健康及生育愿望的实现。

POI大多病因不明、临床表现个体差异较大、病情进展较迅速且不可逆，对女性生殖功能等危害较大，亟须探索有效的治疗方法，以期达到改善症状、提高患者生育能力、减少相关远期并发症的目的。

一、西医学对POI的认识

1.POI的定义与诊断标准：

Welt于2008年提出原发性卵巢功能不全(primary ovarian insufficiency)的概念，取代“卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）”，POF为原发性卵巢功能不全的终末阶段。为了达到早发现、早诊断、早治疗的目的，2016年欧洲人类生殖与胚胎学会(ESHRE)修改了诊断标准,并将“primary”改为“premature”，重新定义为“早发性卵巢功能不全（POI）”。POI目前公认的诊断标准为：月经稀发或闭经症状至少持续4个月，间隔28 d以上卵泡刺激素(FSH)水平测量均>25 U/L。而POF的诊断中FSH>40 U/L。

2.POI的发病原因：

目前认为其病因主要有遗传因素(包括染色体异常和基因突变)、免疫因素（主要与抗甲状腺自身抗体、抗肾上腺皮质自身抗体、自身免疫性疾病等相关）、医源性因素（包括放射线、化疗药物、卵巢手术等），还有一些其他因素，如长期接触生活中的杀虫剂、染发剂、烟草等，或者感染细菌、病毒，持续心理压力、情绪焦虑不安等，较近文献提到人乳头瘤病毒（HPV）疫苗可能会引起POI，但具体机制尚需进一步研究。但大多数POI患者为特发性，目前其发病机制尚不明确。

二、西医对POI的治疗

1.性激素补充治疗(hormone replacement therapy，HRT)：

适用于希望恢复正常月经周期的30~39岁女性患者，临床上多采用雌孕激素序贯治疗模拟生理周期，提高生活质量。Armeni等指出性激素补充治疗不仅可以改善30~39岁女性由于低雌激素造成的类围绝经期症状（如潮热盗汗、睡眠障碍、情绪低落、生殖系统萎缩、阴道干涩等），同时可以降低低雌激素水平引起的心血管疾病、骨质疏松等发生风险。但性激素补充疗法治疗POI，只能改善患者低雌激素症状，停药后复发率较高，对卵巢生殖功能无改善作用，且长期激素治疗会导致子宫内膜癌、乳腺癌、卵巢癌等更加危害女性健康的恶性肿瘤发生风险增加。

2.脱氢表雄酮(dehydroepiandrosterone，DHEA)治疗：

Sozen等指出DHEA治疗可能是一种有用的临床疗法，可以延缓由半乳糖血症引起的POI女性患者的卵巢功能减退。DHEA可由肾上腺以及卵泡膜细胞分泌，可同时作为雄激素和雌激素的合成底物，还可以作为雄激素受体的配体。但长期接受雄激素治疗的女性，可能导致体内雄酮水平升高，卵巢也可能发展成多囊卵巢综合征样的病理改变，危及生殖健康。

3.免疫抑制治疗：

对于免疫因素所致POI患者应积极针对原发病进行免疫抑制治疗，在控制住自身免疫状态下卵巢功能有自然恢复的可能，特别是使用大剂量皮质类固醇和静脉注射免疫球蛋白的治疗。但该治疗方式为病因治疗，只适用于明确病因为免疫因素所致POI患者。长期的糖皮质激素治疗也可能会出现向心性肥胖、血糖升高、骨质疏松、皮肤痤疮等较多不良反应，多数女性难以接受。

4.干细胞移植：

干细胞能够通过分化增生细胞、抑制细胞凋亡、参与自分泌与旁分泌，以及基因调控等机制修复卵巢，改善生殖功能。Lu等关于间充质干细胞治疗POI的基础研究阐述了其具有良好的疗效，并对其作用机制进行了探讨。Yang等提出不同来源间充质干细胞移植对于促进特发性POI患者生殖功能恢复有一定程度的帮助，但目前大部分机制尚未明了。同种异体间充质干细胞移植可能导致POF患者发生排斥反应。其安全性和适用性需要进一步扩大实验样本量及开展临床研究进行验证。

5.基因治疗：

基因治疗只针对相应病因引起的POI。已发现超过50个基因参与POI的发生与发展，在特发性POI病例中，可能的致病基因的鉴定和POI确认候选基因的选择仍有待阐明，且基因治疗难度系数远远大于可能的致病基因的检出。目前基因治疗尚停留在动物实验阶段，在临床实践中，基因研究并不经常进行，对于携带POI高危风险基因的人群，多推荐尽早进行基因检测、尽快生育或者冷冻卵母细胞。

6.辅助生殖技术：

对于POI患者，自体供卵往往不能获得满意的妊娠结局。目前辅助生殖技术用于POI患者主要是通过供卵途径实现生育，但是由于我国卵子来源非常有限，需求远大于供给，等到合适的卵源往往需要数年甚至更长的时间。同时供卵来源胚胎没有其生母的遗传特性，大多数患者难以接受，也可能会导致家庭、伦理及社会问题。 

7.一些新生治疗技术：

原始卵泡体外激活是在体外通过药物或非药物手段处理卵巢组织，激活相关的信号通路，将卵巢中残存的原始卵泡重新唤醒，使其发育成熟。然而目前原始卵泡体外激活技术妊娠率较低，活产率更低，而且其操作本身对卵巢储备也会造成严重损伤。

有研究指出线粒体移植可促进POI细胞模型相关蛋白的表达、抑制促凋亡蛋白表达，恢复卵巢细胞的细胞增殖能力，可在一定程度上改善生殖功能。也有研究指出干细胞分泌的各类外泌体对POI的细胞模型、动物模型都有良好的治疗效果。富含血小板血浆已被证明在组织再生、血管再生、细胞分化和增殖中发挥着一定作用，但能否改善POI患者卵巢生殖功能尚待进一步研究。这些新生治疗技术的有效性及安全性尚待验证，需要精确的设计研究来加速其转化为临床治疗。

三、中医学对POI的认识

1.中医病名：

祖国医学中虽无“早发性卵巢功能不全”、“原发性卵巢功能不全”、“卵巢储备功能减退”及“卵巢早衰”等这些病名，但多数古代医籍提出了“血枯”“经闭”“月水先闭”“不孕”等相关病名。早发性卵巢功能不全中西医结合诊疗指南共识会议建议参考“经断前后诸症”，采用“经水早断诸症”作为POI的中医学病名。

2.中医学病因：

清朝时期，傅山在《傅青主女科·调经》中提出其病机为肾气先衰、精血亏虚、气郁血滞，涉及心、肝、脾、肾，气机失于条畅，经水早断，严重者可导致月经不调甚至不孕。苏玲玲等提出POI与五脏的关系也是密不可分，以肾为主，并与肝、脾、心三脏关系密切，还指出与女性的生活起居及情绪疏泄不畅有关，气虚、气滞、血瘀也是本病的重要病因。中医学认为肾主生殖、藏精、贮天癸（中医学认为天葵为男女生殖功能健康的主要物质基础），为冲任之本。目前中医学认为此病绝不仅仅是一脏一经之病，肝肾亏虚、气血瘀滞、天癸衰竭为POI发病的主要原因。

四、中医对POI的治疗

1.针灸治疗法：

包括针刺、艾灸、穴位埋线等。王梅生等指出毫针刺可疏经通络，有双向调节功能，扶正祛邪，补虚泻实。杨会生的一项病例登记注册研究指出针灸治疗对POI患者的生殖功能有一定改善作用，表现为妊娠率的提高，对表现为月经稀发的POI患者疗效更佳；同时，杨会生提到针灸治疗POI的获益人群为非闭经、FSH≤40 U/L、FSH/LH＜2.5、抗苗勒管激素(AMH)＞0.05 ng/ml和窦卵泡计数（AFC）＞2个者。针灸治疗的受益人群较局限，且只对短期治疗有优势。

江晓婧等通过温灸罐治疗40例POI患者的临床观察发现，针刺治疗次数频繁且痛感明显，患者难以长期坚持。李彬锋等提出利用穴位埋线疗法能调节下丘脑-垂体-卵巢轴，调节血清性激素水平，在防治POI的发生发展方面有一定疗效。但因为是有创操作，有损伤血管、过敏、疤痕增生等并发症，大多数女性难以接受。

2.中药膏方：

膏方又叫膏剂，中医外治法中常用药物剂型为外敷膏剂，常使用于内科和妇科等病症。膏方治疗POI，具有滋补力较强、携带较方便的特点。李培培指出滋肾添癸膏方联合芬吗通治疗肾虚型POI患者安全且疗效肯定，在调节血清FSH、LH、雌二醇（E2）水平及缓解患者临床症状（如潮热盗汗、睡眠障碍、情绪低落等）方面疗效显著。

赵蕾通过临床研究提出使用调经膏联合芬吗通治疗POI也能调节性激素水平和改善类围绝经期症状，同时一定程度上能够更有效延缓POI向POF进展，推测其作用机制可能是膏方可调节免疫细胞，从而使机体自身免疫力提高有关。但膏方制作较为专业，吴声振等指出负压浓缩比常压浓缩更适合用于膏方制作，但对患者来说根本不可能在家完成，而且膏方浓缩制备系统仅仅少数医院有安装，较为不便。

3.中药汤剂：

采用灵活的中药汤剂配方，针对患者不同的病机和相应的症状进行辨证施治，是治疗POI患者的主要中医手段。中药治疗是在补肾的同时根据病情进行辨证施治，兼调心肝脾等，兼治补血、疏肝、健脾、宁心，中药毒副作用相对较少，疗效较为肯定。

傅山在《傅青主女科·调经》中提到治疗“经水早断诸症”选方宜用益经汤，临床上根据病症常在该组方基础上进行加减，以达到辩证施治的目的。王俊入的Meta分析结果显示，POI及POF的证型以肾虚为主，常兼夹肝郁、血瘀、肝阴虚，临床用药常选补益肝肾、活血化瘀的药物。恰好益经汤中药方剂中以熟地黄补肾填精为主，当归养肝血为辅，此方有补肾健脾、疏肝活血、养阴生津之效。益经汤是中医治疗“年未至七七而经水断”的主方，目前大量临床研究及实例已证实其不仅能改善POI患者卵巢内分泌功能，而且能促进生殖功能恢复。

罗超对30例肝肾阴虚POI患者予益经汤规律口服治疗3个疗程后，发现益经汤不仅能有效调节卵巢内分泌，明显改善雌孕激素降低引起的睡眠障碍、情绪低落、生殖系统萎缩、阴道干涩等症状，还能促进排卵、改善生殖功能，且无明显不良反应。周云霞等指出各个医家在治疗卵巢功能减退相关症候时依据患者的中医证候辨证施治加减药味，临床疗效满意。

除益经汤外，一些研究者认为自己的一些经验方汤剂治疗POI也有一定疗效。赵珊珊报道了应用早衰益经汤治疗使POI患者经水按月至，潮热盗汗、失眠多梦、情志不畅等症状好转，最终顺利怀孕生产的实例，认为早衰益经汤滋补肾阴、疏肝健脾，治疗女子POF确有实效。

国家级名中医杨鉴冰教授基于《傅青主女科》，从病因根源于肾的理论出发，结合自身临床经验提出治疗POI重在补充肾精，同时调整阴阳平衡，自拟补肾毓宫汤加减治疗，配合心理疏导等，能改善类绝经相关症状，延缓POI向POF进展，促进卵巢内分泌功能和生殖功能的恢复。

赵颖教授是岭南罗氏妇科传承人，总结并确定了以调摄冲任、补健肾脾为主的中医药治疗方法——岭南罗氏温经周期法，温经汤能经温寒散，同时有养血祛瘀的功效。李璐等指出中药汤剂益母胜金丹可加减味药辩证施治：一种是以妊娠为目的，治疗上侧重于补肾填精促孕，以补肾活血填精，同时监测排卵，指导受孕；另一种以调理为目的，暂时无生育需求者在治疗上应以改善临床症状、延缓POI向POF进展为主，并辩证加减味药。

目前研究较多的是中药汤剂，对于针刺、艾灸、中药膏方等其他疗法的研究相对较少。陈玥等通过对近年来关于中药治疗POI机制的研究文献进行数据挖掘，总结得出相关的机制包括：调节生殖内分泌水平；抑制卵泡颗粒细胞凋亡；抵抗自身免疫及氧化应激损伤；改善卵巢组织微环境，卵巢组织微环境包括卵巢血流灌注及卵巢部位能量代谢。黎欣韵等指出中药汤剂治疗POI的作用机制是从多靶点、多环节、多方面调控干预达到防治目的。

目前POI相关医案繁多，各医家对其证候诊断和辨证理论的观点也各不相同，具有很强的主观性和经验性。现亟需进一步深层次明确中医药治疗POI的具体作用机制，寻找药物活性成分及作用靶点，必要时应跨专业多学科合作共同研究，为中医药治疗提供更多现代科学理论依据。

五、总结与展望

目前POI患病率逐渐升高，特别是在女性不孕症患者中患病率正在上升，其发病年龄也趋向年轻化，严重影响女性生活质量及生殖健康，对有生育需求的患者更是身体和心理上的双重打击。POI病因机制复杂，大多数为特发性，虽然目前其临床诊断较为清晰，但由于不同患者的个体差异较大，无论是西医还是中医，目前仍缺乏明确安全有效的、能够恢复卵巢自然功能从而增加妊娠率的治疗策略。

促进POI患者生殖功能的恢复，目前仍然是妇产科亟待解决的难点之一。性激素补充治疗为目前治疗POI的首选方法，但对卵巢生殖功能并无改善作用，一些突破性的治疗技术如原始卵泡体外激活、线粒体激活、干细胞及干细胞衍生的无细胞治疗、外泌体和富含血小板血浆的卵巢内输等尚处于动物实验摸索阶段，其有效性及安全性尚待验证。

中医药治疗POI不良反应相对较小，临床疗效较为肯定，且辩证灵活，有较大的发展前景。但中药复方所含成分复杂（包括有机小分子、生物大分子以及无机离子等），难以开展标准化研究，其作用的靶点、机制、通路等不清楚，与成分清楚的西药相比，目前很难从整体-细胞-分子水平进行系统全面的研究，为临床提供循证依据。

网络药理学作为新兴的研究方法，可以寻找、优化以及确认药物靶点，其认为药物在体内是“多成分-多靶点-多途径”的复杂作用过程，这正符合中医药理论所秉承的“君臣药味的配伍理论”及“整体观”。若能借助网络药理学分析方法这个桥梁，用最新最全面的网络模型构建“中药复方-活性成分-疾病靶点”网络，可以更加清晰可视化展现中药益经汤治疗POI的可能机制，再通过建立动物POI模型进行基础实验对其进行验证。此外，还可开展药对拆方研究，寻找更有效的POI潜在核心治疗靶点和主要途径，为临床对POI患者进行辩证施治提供理论依据。

文章来源：徐娅琼，赵淑云，周桦，等.早发性卵巢功能不全中西医治疗研究现状[J].生殖医学杂志，2024,33(2):271-276.