Nature：细胞外液的粘度越高，癌细胞越容易转移！

在一项新的研究中，来自美国约翰霍普金斯大学和西班牙庞培法布拉大学等研究机构的研究人员发现包围细胞的细胞外液的粘度（即流动阻力）越高，癌细胞就越容易从原发性肿瘤转移到身体的其他部位。相关研究结果发表在2022年11月10日的Nature期刊上，论文标题为“Extracellular fluid viscosity enhances cell migration and cancer dissemination”。

论文通讯作者、约翰霍普金斯大学金梅尔癌症中心浸润与转移项目成员Konstantinos Konstantopoulos博士说，“我们破译了细胞如何感知和应对健康人和患病患者体内常见的生理相关的细胞外液粘度水平。我们还发现，细胞在预先暴露于升高的细胞外液粘度时有能力形成记忆。我们相信这些发现将迫使除了癌症机械生物学之外的其他领域的研究人员将细胞外液粘度视为调节细胞反应的一个关键物理线索。”

这些发现揭示了一种促进癌细胞传播的新机制，并为正在进行的研究提供了一个框架，最终可能导致确定攻击癌症转移的潜在新靶标。

论文第一作者、Konstantopoulos实验室应届毕业生Kaustav Bera博士解释道，尽管近半个世纪以来，体液粘度失调与许多疾病相关，但迄今为止关于癌细胞传播的研究主要是利用类似于水的低粘度液体进行的。她说，“人们的期望是，由于在更粘稠的液体中存在更多的阻力，癌细胞不会有效地转移，但我们发现事实恰恰相反。”

这些作者揭示了细胞如何感知和应对粘度升高的物理线索，以及控制细胞形状和细胞内结构并参与细胞运动的细胞骨架如何与离子通道和离子转运体---引导带电分子流过细胞膜的蛋白---协作以调节高粘度下的高效迁移。

细胞外液粘度随着正常细胞和癌细胞分泌的大型蛋白的降解以及原发性肿瘤生长导致的淋巴管排水受损而上升。这些作者发现，更高的阻力环境驱动了更密集的肌动蛋白网络的形成，这促进了与水通道合作的离子转运体的局部富集，以促进水吸收、促进细胞膨胀和增加膜张力。在细胞的前缘，这种增加的膜张力激活了一种信号通路，该信号通路包括一种能感知物理线索的名为TRPV4的离子通道。细胞外液粘度指示细胞打开它的TRPV4通道，促进钙的摄入，这增强了细胞产生力量的能力，并最终推动细胞更快地运动。

论文共同作者、庞培法布拉大学研究员Selma Serra博士说，“这就像高粘度下的细胞去健身房进行高强度训练，长出了肌肉（肌动蛋白和肌球蛋白），这提高了它们的性能，以便更快地到达最终目的地。”

论文共同作者、约翰霍普金斯大学的Alex Kiepas博士说，以前人们认为机械感应级联反应从TRPV4等离子通道开始。他说，“我们发现，粘度感应始于更密集和高度分支的肌动蛋白的形成，而TRPV4的激活实际上是在肌动蛋白的下游。”

当这些作者敲除TPRV4时，他们阻止了细胞的更快运动，以及它们在预先暴露于高粘度的细胞外液时形成记忆的能力。他们使用3天大的斑马鱼胚胎模型显示，对粘度升高的记忆可以使细胞在体内更快地通过血管移动。

细胞外液粘度增强细胞迁移，促进前缘处ARP2/3介导的致密肌动蛋白网络形成。图片来自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05394-6。

他们还使用鸡胚胎和小鼠模型证实，这种记忆可以通过一种称为外渗（extravasation）的过程加强癌细胞向血管外扩散，并导致更多的远处转移性细胞集落（metastatic colony）。

Konstantopoulos说，在实验室动物模型中研究原发性肿瘤和从原发性肿瘤扩散出来的癌细胞在疾病进展过程中和在浸润组织微环境过程中如何对细胞外液粘度的局部变化做出反应将是很有意义的。

开发和优化能够实时测量细胞外液粘度的生物传感器，同时对活体动物中的癌细胞进行成像，对于解决这一点至关重要。他们还计划研究细胞外液粘度是否会影响其他生理上相关的细胞过程。

不过，以前研究认为，不少实体肿瘤患者体内均处于高凝状态，高凝状态指的是由一系列因素诱导的凝血因子的激活，在某些癌症中，尤其是胰腺癌、胃癌、乳腺癌和支气管癌，血液凝固的增加是由于癌细胞释放促凝血因子所致。对于循环肿瘤细胞而言，细胞外液可能就是血液本身，高凝状态可能有助于肿瘤细胞的粘附与转移。但是，这里面实验讲的细胞外液的粘度，与高凝状态是不是一样，还需要进一步研究。

参考资料：

Kaustav Bera et al. Extracellular fluid viscosity enhances cell migration and cancer dissemination, Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05394-6.