盘点：近期前列腺癌研究进展盘点
2017-12-31 AlexYang MedSci原创
前列腺癌是指发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤。2004年WHO《泌尿系统及男性生殖器官肿瘤病理学和遗传学》中前列腺癌病理类型上包括腺癌（腺泡腺癌）、导管腺癌、尿路上皮癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌。其中前列腺腺癌占95%以上，因此，通常我们所说的前列腺癌就是指前列腺腺癌。梅斯医学小编整理了近期前列腺癌的研究进展，与大家一起分享学习！【1】Clin Cancer Res：膀胱癌中BMP4可诱导M2巨噬细胞极
前列腺癌是指发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤。2004年WHO《泌尿系统及男性生殖器官肿瘤病理学和遗传学》中前列腺癌病理类型上包括腺癌（腺泡腺癌）、导管腺癌、尿路上皮癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌。其中前列腺腺癌占95%以上，因此，通常我们所说的前列腺癌就是指前列腺腺癌。梅斯医学小编整理了近期前列腺癌的研究进展，与大家一起分享学习！
膀胱癌（BC）是目前的一个临床和社会问题。在诊断方面，通过高复发率的鉴定，大多数病人表现出非肌肉侵入性肿瘤，并且还可发展到肌肉侵入性疾病和转移。起源于基质膀胱组织骨形态形成蛋白（BMP）依赖的信号途径可以通过促进上皮细胞分化来调控尿路上皮稳态。然而，BMP配体在BC中可能的角色仍旧不清楚。
研究人员前瞻性的搜集了来自68名尿路上皮癌病人的肿瘤和正常组织并且分析了BMP的表达和巨噬细胞标记，并且利用BC细胞系和外周血单核细胞派生的巨噬细胞在体外试验中评估了作用机制。研究人员观察到了BMP4表达与类型2巨噬细胞分化相关并且具有支持作用。体外试验表明了BMP4重组体和来源自BC细胞系的包含BMP4的条件培养基支持了单核的/巨噬细胞的朝向M2表型巨噬细胞的极化，正如IL-10表达和分泌所展示的一样。另外，研究人员利用一系列人类BC病人样本观察到了BMP4在晚期和未分化肿瘤中表达的增加与上皮-间质转化（EMT）密切相关。然而，p-Smad1、5、8在肿瘤中的染色表明了EMT信号减少，可能是由于miR-21表达的增加导致了BMPR2表达的减少引起。最后，研究人员指出，这些发现表明了BC细胞分泌的BMP4为肿瘤免疫环境提供了必要的M2信号。另外，miR-21对BMPR2表达的抑制使得肿瘤细胞对BMP配体调控的分化作用产生了抗性，从而促进了肿瘤的生长。
有研究已经表明异染色质蛋白1γ（HP1γ）在各种癌症类型中具有致癌作用。然而，HP1γ在前列腺癌（PCa）恶化中的角色和潜在的分子机制仍旧有很多未知。
最近，有研究人员发现HP1γ在前列腺癌中表达上调，并且HP1γ在前列腺癌中的水平有所提高，这也可以预测不良的治疗结果。另外，HP1γ蛋白在前列腺癌细胞中的缺失不仅抑制的癌细胞的增殖和诱导细胞凋亡，还可以一定程度的组织致瘤性。研究人员还发现了c-Myc可以通过直接结合到HP1γ基因第一个内含子的E-box元件，能够上调HP1γ蛋白的表达，并且上调的HP1γ蛋白表达反过来可以通过增加miR-451a启动子区域的H3K9甲基化来抑制miR-451a的表达。更进一步的是，miR-451a的减少可以显著的逆转HP1γ丧失诱导的PCa细胞凋亡，然而，miR-451a的超表达可以通过定向下调c-Myc的表达来抑制细胞生存。另外，c-Myc、HP1γ和miR-451a的相关关系在人类临床样本中得到了进一步的确定。最后，研究人员指出，HP1γ/miR-451a/c-Myc回路在PCa细胞中存在并且该回路对PCa恶化具有重要作用。
之前，有研究人员指出他们的发现强烈的支持了PLAC1可作为前列腺癌（PCa）免疫疗法靶标的想法。最近，他们制作并评估了基于抗胚胎特异性蛋白1(PLAC1)的抗体药物结合体（ADC）对前列腺癌的靶标免疫治疗。
研究发现，前列腺癌细胞表达出了可观的PLAC1水平。PLAC1克隆抗体2H12C12在前列腺细胞中表现出了与重组PLAC1高度的反映力和对PLAC1的选择性识别，但是在阴性对照LS180细胞中并没有表现出上述现象。PLAC1结合体在几分钟内诱导了抗体快速的内化，并且在15分钟是达到50%，在1个小时内几乎达到了100%。当SN38与抗体结合时，抗体药物偶联（DAR）比例达到了5.5，并且抗体对细胞表面抗原的亲和力没有消极影响。另外，ADC保留了内在抗体的活性，并且表现出了增强的和选择性的细胞毒性，即62nM时为IC50，这个数据要比自由药物低15倍。抗PLAC1 ADC在人类初级前列腺癌细胞和前列腺细胞系中可以诱导细胞凋亡，并且在体内动物安全试验中并没有观察到明显的细胞毒性影响。最后，研究人员指出，他们新开发的基于抗PLAC1的ADCs也许为PCa病人的免疫治疗提供了可依赖的、有效的和新的治疗方法。
由于在雄激素阻断治疗（ADT）之后去势难治性前列腺癌（CRPC）不可避免的复发，患有晚期前列腺癌（PCa）病人的临床干预仍旧具有非常大的挑战。具有连续扩散能力的癌症干细胞（CSCs）被认为是PCa进展和复发的驱使力量。
最近，有研究人员报道了一个之前鉴定过的潜在的多能性调控因子，miR-302/367/LATS2/YAP信号通路，在前列腺肿瘤中表达上调。特别的是，miR-302/367的超表达可以激活PCa细胞在体内和体外的生长，并且可以增强对雄激素阻断的抗性。然而，当研究人员利用反义RNA对miR-302/367进行敲除时，PCa细胞肿瘤的形成发生率、生长速率和终点重量均受到抑制。另外，研究人员还发现，肿瘤抑制Hippo信号通路的一个关键组分，LATS2，在PCa细胞中可以作为miR-302/367的直接作用靶标。通过miR-302/367下调LATS2可以减少YAP肿瘤蛋白的磷酸化，并增强其核转运能力。相反地，LATS2表达的恢复可以抵消因miR-302/367的超表达而引起的促进肿瘤发展的效果。总之，强有力的miR-302/367/LATS2/YAP信号通路对前列腺肿瘤细胞扩散和促进去势难治性是必要的。因此，该信号通路可以作为治疗CRPC的有希望的治疗靶标。
基于铂的化疗在患有神经内分泌性前列腺癌（NEPC）的男性治疗中非常有效，但是是否组织学（恶性腺癌vs. 非恶性腺癌NEPC类型）能够预测铂敏感性仍旧不清楚。另外，患有恶性腺癌的男性也许能够从铂化疗中受益，尤其是那些具有DNA修复缺陷的男性。
研究为一个回顾性的研究，包括了从2005年起在杜克大学就诊的所有患有转移性去势难治性前列腺癌（mCRPC）的男性，这些男性利用铂化合物进行治疗。研究人员搜集了有关临床特征、组织学、成像、安全性和神经内分泌变化的相关数据。同时，研究人员还利用RECIST v1.1标准对扫描数据进行了分析，从而来评估对治疗的响应以及计算影像学无进展生存（rPFS）。数据库搜索鉴定了73名患有mCRPC的男性，并且利用铂、卡铂、或者奥沙利铂进行治疗。其中有3名男性为初级NEPC和小细胞前列腺癌，14名具有NEPC转化。在第一期试验中，与那些患有恶性腺癌的14（29%）名男性比较，10（63%）名患有NEPC的男性具有部分响应（PR）（p=0.017），rPFS均值分别为5.1mo（3.1-7.8mo）和4.3mo（3.0-5.2mo）。在NEPC男性中，总生存为8.5mo(6.4-20.1mo)，而在恶性腺癌男性中为10.0mo(8.0-14.4mo)。前列腺特异性抗原（PSA）从基线下降满足>30%、>50%和>90%标准分别在64/57/29%的接受铂化疗NEPC病人中观察到（n=14），而在还与欧前列腺恶性腺癌男性中的比例分别为48/30/14%（n=50）。
最后，研究人员指出，NEPC组织学在铂敏感性方面具有丰富的特性，但是患有恶性腺癌的小部分（20-30%）男性也能从铂化疗中获得临床益处。分子预测子，比如生殖细胞或者体细胞的DNA修复酶变异也应该进行铂响应评估。
MPX是一种商业化准备的粉圆叶葡萄葡萄皮，最近，有研究人员将其作为对患有生化复发（BCR）前列腺癌（PCa）男性的一种治疗选择，以期获得推迟雄激素阻断治疗的结果。研究人员设计的研究是一个为期12个月的、多中心的、安慰剂-对照的、双剂量的和MPX双盲试验，研究包括了125名患有BCR PCa的病人，足够用于检测出6个月（低剂量）和12个月（高剂量）相对于安慰剂的前列腺特异性抗原倍增时间（PSADT）差异。研究人员对参与者进行了分层（基线PSADT、格林森得分）并且随机分为安慰剂组、500mgMPX每天（低）和4000mg MPX每天（高）三个小组，比例为1：2：2。相关的因素包括了超氧化物歧化酶-2（SOD2）基因型、脂质过氧化反应和多酚药物动力学。
研究发现，具有价值的群体包括了112名病人，所有参与者至少接受6个月的治疗，并且62%的病人接受了12个月的治疗。研究人员在对照和治疗组之间没有发现PSADT变化的显著差异（p=0.81）：对照0.9个月（n=20， 范围-6.7到83.1），低剂量1.5个月（n=52， 范围 -10.3到87.2）、高剂量0.9个月（n=40， 范围-27.3到88.1）。一位高剂量病人经历了客观反映，另外，并没有产生药物相关CTCAE等级3-4负作用事件。在一个预先计划的MPX探索性分析中（联合治疗）（6.4个月，p=0.02），PSADT的前后增长在SOD2丙氨酸/丙氨酸基因型的27（26%）名基因型病人（rs4880 T>C多态性）中具有显著性，但是在对照中不存在显著性（1.8个月，p=0.25）。最后，研究人员指出，与安慰剂组对比，超过2种不同剂量的MPX并没有显著的延长BCR病人的PSADT。探索性的分析表明了一个病人群体所受潜在的益处需要进一步的研究。
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#期前列腺癌#
64
关于癌症的研究突破相对容易些.
102
#研究进展#
67
感谢分享
96
学习了受益匪浅
103
先
99