Nature：肠道致病菌，别黏着我「eG学术观察」

导读

“肠道致病菌，别黏着我！”这是结肠黏膜上皮细胞在发生癌变前对致病菌的最后一次呵斥……事情要从宿主体内进入了pks⁺大肠杆菌说起。

某天，宿主饱餐一顿美食，pks⁺大肠杆菌跟随食物一起混进了肠道。一般情况下，肠道上皮细胞之间有紧密连接，同时有黏液屏障阻止细菌入侵。但pks⁺大肠杆菌这一强敌，能够突破黏液屏障，释放基因毒素colibactin，损伤上皮细胞DNA，从而诱导肠癌发生。

pks⁺大肠杆菌的基因毒素colibactin是如何进入到肠上皮细胞进而使其发生特征性突变的？是否能阻止这一过程？不能让肠上皮细胞牺牲得不明不白！带着这些疑问，来自比利时的研究团队设计并开展多项基础实验，最终证实，pks⁺大肠杆菌对上皮细胞的黏附是发生结直肠癌的关键因素。其研究结果Colibactin-driven colon cancer requires adhesin-mediated epithelial binding发表在Nature杂志。

结直肠癌的发病机制

结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC）是一种多因素驱动的复杂疾病，其发生不仅与遗传突变有关，还受到环境和饮食等因素的影响。研究表明，饮食不当、肥胖、炎症性肠病和家族史等都会增加CRC的风险。与此同时，肠道微生物群的组成也在调控宿主免疫和代谢过程中发挥着重要作用。

近年来，癌症研究逐渐向微生物组方面倾斜，尤其是研究肠道微生物群与CRC之间的关联。大肠杆菌是一类在结肠中广泛存在的细菌，其中，某些毒性株与CRC的发生密切相关。这些研究提示，肠道细菌不仅在消化过程中起重要作用，也可能会对宿主的健康与疾病状态产生重大影响。

pks⁺大肠杆菌的入侵会诱发结直肠癌吗？

既往研究发现，pks⁺大肠杆菌在CRC和癌前病变患者中过量存在。为了研究pks⁺大肠杆菌如何在体内促进CRC的发生，研究人员使用了Zeb2^IEC-Tg/+小鼠模型。这种转基因小鼠的肠上皮细胞和黏液屏障受损，促进了细菌与上皮细胞的相互作用。研究人员用人类pks⁺CRC分离株11G5感染了Zeb2^IEC-Tg/+小鼠。结果显示，感染11G5的小鼠在肠道中表现出更高的肿瘤负荷和组织损伤，而对照组大肠杆菌Nissle 1917（通常被认为是益生菌）则未能引起类似病变。这表明，pks⁺大肠杆菌通过与上皮细胞的直接接触，在CRC的发展中起着重要的促进作用。因此，研究者推测，宿主细胞黏附可能是pks⁺大肠杆菌遗传毒性的一个强有力的因素。

pks⁺大肠杆菌攻击上皮细胞的秘密武器现身—黏附素

研究表明，pks⁺大肠杆菌的致癌作用依赖于基因毒素colibactin，而colibactin的产生又需要细菌与宿主细胞的直接接触。黏附素能够介导细菌与肠上皮细胞黏附而有助于细菌定植。研究发现，FimH和FmlH这两种黏附因子在细菌的致癌性中起着关键作用。研究同时揭示了FimH和FmlH在结肠上皮细胞中的不同黏附特性。FimH主要与表面上皮细胞结合，而FmlH则选择性地结合于肠道下部的黏液细胞。这种不同的结合模式可能在细菌的致病性中起到协同作用（见图1）。

图1：pks⁺大肠杆菌通过黏附素介导宿主细胞基因突变的假设示意图

来源：Nature

研究人员又构建了缺失这两个黏附因子的11G5突变株，发现感染小鼠后，以上突变株主要存在于小鼠的肠腔内，而未能与肠道黏膜紧密接触。与感染11G5的小鼠相比，感染这些突变株的小鼠肿瘤负荷显著降低。组织学分析显示，与感染WT 11G5菌株的小鼠相比，感染黏附素突变体的小鼠肿瘤严重程度显著降低，黏膜下层浸润性病变减少（见图2）。

图2：使用不同大肠杆菌菌株感染肠黏膜的免疫染色

（绿色：大肠杆菌 红色：上皮钙黏着蛋白）

来源：原文图2a

尽管大肠杆菌Nissle 1917和11G5都携带pks基因组，但只有11G5表现出明显的基因毒性。11G5的FimH基因携带的特定变异使其在与宿主细胞结合时表现出更强的亲和力。

抗癌新武器--抗黏附治疗策略

基于以上实验结果，研究者进一步提出了针对pks⁺大肠杆菌的抗黏附治疗策略。Sibofimloc为靶向FimH的小分子抑制剂，能够有效减少细菌对宿主细胞的黏附，降低DNA损伤和肿瘤负担。研究表明，Sibofimloc能够通过与FimH结合，阻止细菌附着于宿主细胞，从而减少colibactin的产生和相关DNA损伤。这一发现为CRC的预防和治疗提供了新的思路。

本研究揭示了pks⁺大肠杆菌通过其黏附机制促进CRC发展的关键作用。研究发现，FimH和FmlH介导的细菌黏附过程在pks⁺大肠杆菌引起的DNA损伤和CRC进展中起着决定性作用。基于这一发现，研究团队提出了一个新的治疗思路：通过靶向阻断细菌的黏附来减弱colibactin的致病作用。研究者发现，在他们的小鼠模型中，任何单一的遗传毒性大肠杆菌菌株的定植都不足以强烈诱导肿瘤形成，而复杂的肠道微生物群体的定植增强了这种细菌的肿瘤促进作用。这些研究强调了细菌与宿主细胞间的相互作用在癌症发生过程中的重要性，加深了我们对CRC生物学特征的认识，展示了开发抗黏附治疗策略的潜力为CRC的预防和治疗带来更多可能性。

引证本文

Jans, M., Kolata, M., Blancke, G. et al. Colibactin-driven colon cancer requires adhesin-mediated epithelial binding. Nature 635, 472–480 (2024). 

https://doi.org/10.1038/s41586-024-08135-z