赵心明：双特异性靶向胰腺癌的双模态分子影像学研究
2018-12-16 赵心明 (国家癌症中心,中国医学科学院肿瘤医院影像诊断科) 中华医学信息导报
胰腺癌是一种严重危害人类健康的高度恶性肿瘤，预后极差。绝大多数患者因目前尚难以早期发现胰腺癌的微小病灶，或对发现的病灶难以明确诊断其为胰腺癌，丧失了治疗最佳时机。微小胰腺癌瘤体直径小于1cm，无淋巴结转移和局部侵犯，行根治性手术5年生存率可达100%。因此，及时准确地发现早期微小胰腺癌将使更多的患者获得手术根治的机会，将会有效降低胰腺癌的病死率，对胰腺癌临床治疗具有重大意义。
胰腺癌是一种严重危害人类健康的高度恶性肿瘤，预后极差。绝大多数患者因目前尚难以早期发现胰腺癌的微小病灶，或对发现的病灶难以明确诊断其为胰腺癌，丧失了治疗最佳时机。微小胰腺癌瘤体直径小于1cm，无淋巴结转移和局部侵犯，行根治性手术5年生存率可达100%。因此，及时准确地发现早期微小胰腺癌将使更多的患者获得手术根治的机会，将会有效降低胰腺癌的病死率，对胰腺癌临床治疗具有重大意义。但早期微小胰腺癌的诊断是胰腺癌影像诊断领域面临的棘手的、尚未解决的难题，已成为限制胰腺癌患者提高疗效、改善预后的关键因素。
从分子、基因、蛋白、核酸等的分子生物学标志物的表达及结构异常的角度开展研究，为早期预测和诊断恶性肿瘤带来了希望。细胞、分子水平（基因、蛋白、核酸等）的检测手段的迅猛发展，是提高恶性肿瘤早期精准诊断和治疗的关键。
在分子水平实现早期诊断以及干预，有望提高患者的生存率，具有不可限量的临床和社会意义。分子靶向标记成像是一种放大显示微小癌灶的有效手段，有望成为影像学癌症早期诊断的新方法。利用分子靶向成像实现微小胰腺癌灶的可视化，并通过双靶向分子的靶向效果叠加，提高检出微小胰腺癌的敏感性，以期达到检出微小胰腺癌灶的研究目标。
胰腺癌的新型生物标志物网格蛋白Plectin-1，在胰腺癌细胞中误定位表达，与肿瘤的发生有关。Plectin-1可通过外泌体影响细胞增殖、迁移、侵袭。利用免疫组织化学（IHC）和蛋白质免疫印迹（WB）方法对人胰腺导管腺癌（PDAC）、慢性胰腺炎及正常胰腺组织样本进行分析发现，Plectin-1表达在PanIN1、PanIN2、PanIN3和侵袭性PDAC的表达率分别是0%、3.85%、60%、100%，呈递增趋势。Plectin-1鉴别癌前病变敏感性和特异性分别达到87%、98%，而鉴别胰腺癌特异性及敏感性为100%。除原位胰腺组织外，Plectin-1在转移性病变包括肝脏、淋巴结和腹膜组织的免疫组化研究中均有显着表达。通过上述研究说明，Plectin-1的表达特点和表达量可用于鉴别胰腺的良恶性病变，可成为特殊的生物标记。
同时，研究发现Plectin-1在胰腺癌发生和增殖过程中的错定位、外泌体分泌，依赖于整合素家族integrinβ4的高表达。这说明，Plectin-1误定位表达和整合素β4的高表达在胰腺癌的发生中有协同作用。并且，整合素β4在绝大多数PDAC组织中呈中-强阳性表达，而在正常胰腺组织中则不表达。整合素β亚基则通过胞内段与细胞骨架相连，形成ECM-整合素-细胞骨架跨膜复合体，诱导细胞骨架重构，引起细胞变形和移动，影响细胞的生存、生长、增殖、分化、侵袭、迁移等生物学行为。我们将Plectin-1和整合素β4作为协同双特异性靶点加以深入研究。利用多肽固相化学合成方法，制备双特异性靶向肽标记DOTA@Gd和Cy7，通过双特异性靶向肽提高与胰腺癌肿瘤组织的结合能力，达到肿瘤靶向MRI/荧光双模态成像目的。基于Plectin-1/integrin协同效应的双特异性靶向策略是以“双信号兵”交互协同的分子机制作为“特异性标记”，发挥出“1+1＞2”的神奇功效，特异、专一、高效地将靶向介质导向胰腺癌肿瘤组织。
通过我们的研究发现，对于胰腺癌这种乏血供、低灌注型，无法有效利用高通透性和滞留效应的高度恶性的肿瘤组织来说，双特异性的靶向肽分子成像与纳米成像相比，具有更高效的优势，提高了活体靶向效率，并且利用近红外荧光/核磁双模态成像手段，对分子探针在体代谢、不同组织内分布以及靶向效果、富集效应进行实时监测，也为分子探针在体生物安全性提供有效的方法和信息。通过荧光和核磁的双模态成像，实现对微小胰腺肿瘤以及微小淋巴转移的早期靶向定位监测，具有高灵敏度、高特异性以及高准确度的特点。
双特异性靶向胰腺癌的双模态分子探针实现对胰腺原位微小肿瘤的早期高近红外荧光介导下手术导航切除。这使得胰腺癌的分子影像早期诊断向临床转化迈进了一大步，具有广阔的临床应用前景 。
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