Lancet Respir Med：巴利西尼加标准护理治疗有创机械通气或体外膜氧合新冠肺炎危重患者的有效性和安全性

背景：口服选择性Janus激酶1/2抑制剂巴利西替尼在住院的成人新冠肺炎患者的研究中显示出有效性。冠状病毒屏障(NCT04421027)是一项针对确诊为SARS-CoV-2感染患者的巴利替尼的3期随机、双盲、安慰剂对照的多国试验。我们的目标是评估巴利西尼加标准护理对需要有创机械通气或体外膜肺治疗的新冠肺炎危重患者的疗效和安全性。

方法：这项探索性试验遵循COV屏障在一个危重队列中的研究设计，该队列没有包括在主要的第三阶段试验中。这项研究在阿根廷、巴西、墨西哥和美国的18家医院进行。研究对象(18岁的≥)因实验室确诊的SARS-CoV-2感染而住院接受基线有创机械通气或体外膜氧合，他们被随机分配(1：1)服用巴利替尼(4 Mg)或安慰剂，每日1次，并结合标准护理，最多14天。参与者、研究人员和调查人员被蒙面研究小组任务。预先指定的终点包括28天和60天的全因死亡率、无呼吸机天数、住院时间和28天的恢复时间。在意向治疗人群中进行疗效分析，在安全人群中进行安全性分析。这项试验注册在ClinicalTrials.gov，NCT04421027。研究结果：在2020年12月23日至2021年4月10日期间，101名参与者参加了探索性试验，并被分配到巴利替尼(n=51)或安慰剂(n=50)加标准护理。护理标准包括87名(86%)参与者的基线全身皮质类固醇使用。与安慰剂相比，巴利西尼治疗显著降低了28天的全因死亡率(巴利替尼组51名参与者中有20人(39%)死亡，而安慰剂组50人中有29人(58%)死亡；风险比[HR]0·54[95%CI 0·31-0·96]；p=0.030；相对降低46%；绝对风险降低19%)。与安慰剂组相比，巴利西尼组60d死亡率也显著降低(23[45%]个事件vs 31个[62%]事件；HR 0·56[95%CI 0·33-0·97]；p=0.027；相对降低44%；绝对风险降低17%)。与安慰剂相比，在第28天和第60天，每6名接受巴利替尼治疗的参与者中，就有一人额外避免了死亡。治疗组之间的无呼吸机天数没有显著差异(巴利替尼组的平均8.1d[SD10.2]与安慰剂组的5.5d[8.4]；p=0.21)，两组间无呼吸机天数差异不显著(巴利替尼组平均8.1d[SD10.2]，安慰剂组5.5d[8.4]；p=0.21)。接受巴利西尼治疗的参与者的平均住院时间并不明显短于接受安慰剂治疗的参与者(23.7d[SD7.1]vs26.1d[3.9]；p=0.050)。治疗组之间感染、血栓和不良心血管事件的发生率相似。

表1：第28天前意向治疗人群的疗效结果

图1 Kaplan-Meier估计到第28天的全因死亡率和到第60天(A)的28天的全因死亡率。(B)60天全因死亡。全因死亡率包括可能与新冠肺炎相关的死亡和归因于不良事件的死亡。第27天和59天的风险数字分别代表在第28天和第60天拥有可用数据的参与者数量。曲线下方括号中的数据表示该时间间隔内到下一个时间点发生的死亡人数。使用COX比例风险回归模型计算了治疗组、年龄(<65岁与≥为65岁)和地理区域(美国与世界其他地区)的HRS和95%的CI；不分层。P值由非分层对数秩检验计算。HR=危险比。

表2 按第28天分列的安全人群中的不良事件

结论：在接受有创机械通气或体外膜氧合的新冠肺炎危重患者中，与安慰剂(结合标准护理，包括皮质类固醇)相比，巴利西尼治疗降低了死亡率，这与在住院的主要心血管屏障研究人群中观察到的病情较轻的患者的死亡率降低是一致的。然而，这是一个样本量相对较小的探索性试验；因此，需要进一步的第三阶段试验来证实这些发现。

原文出处：Ely EW,  Ramanan AV,  Kartman CE, et al.Efficacy and safety of baricitinib plus standard of care for the treatment of critically ill hospitalised adults with COVID-19 on invasive mechanical ventilation or extracorporeal membrane oxygenation: an exploratory, randomised, placebo-controlled trial.Lancet Respir Med 2022 Feb 03;