论著|红细胞分布宽度、系统免疫炎症指数与重性抑郁障碍的相关性研究

摘 要

目的  探讨外周血红细胞分布宽度（red blood cell distribution width, RDW）、系统免疫炎症指数（systemic immune-inflammation index, SII）与重性抑郁障碍（major depressive disorder, MDD）的相关性。

方法  回顾性分析2020-2022年于我院临床心理科住院的176例MDD患者和常规体检的209例非MDD对照者的临床资料。从血液分析结果中，得到RDW、SII、红细胞分布宽度与血小板计数比值（RDW to platelet ratio, RPR）。绘制受试者操作特征（receiver operator characteristic, ROC）曲线以确定RDW区分患者与对照的最佳临界值及曲线下面积（area under the curve, AUC）。

结果  MDD组患者的RDW[中位数及四分位数：13.20（12.70, 13.98）vs. 12.80（12.40, 13.35）]、SII水平[中位数及四分位数：510.87（350.95, 878.12）vs. 405.33（313.74, 539.92）]高于非MDD组对照者，差异有统计学意义（P<0.05），两组间RPR差异无统计学意义（P>0.05）。多因素logistic回归分析结果显示，调整混杂因素后，RDW与MDD呈正关联（OR=3.086，95%CI：1.926~4.944）。ROC曲线结果显示，RDW区分MDD与非MDD的最佳临界值为12.85，AUC为0.647（95%CI: 0.592~0.702；P<0.001）。

结论  高RDW可能是MDD发生的危险因素，是对MDD诊断有价值的重要参数。

关键词 

红细胞分布宽度；重性抑郁障碍；系统免疫炎症指数；红细胞分布宽度与血小板计数比值；炎症反应；相关性研究；危险因素

重性抑郁障碍（major depressive disorder, MDD）是常见的精神障碍，其病理机制尚未完全明确^[1-3]，临床缺少诊断抑郁症的血清标志物^[4]。越来越多的证据强调低度炎症在MDD病理生理中起作用^[5]，并与MDD的核心症状有关^[6]。据报道，全血细胞计数 （complete blood count, CBC）及其组合，如红细胞分布宽度（red blood cell distribution width, RDW）、系统免疫炎症指数（systemic immune -inflammation index, SII）、红细胞分布宽度与血小板计数比值（RDW to platelet ratio, RPR）^[7]，可作为全身炎症的经典血液学标志物，敏感地反映炎症状态^[8]。既往研究发现RDW与炎症标志物、C-反应蛋白等存在很强的相关性^[9]。近期研究表明，RDW、SII可预测急性缺血性卒中后抑郁的发生^[8,10]，并与MDD患者冠状动脉疾病的发生风险有关^[4]。但是，目前缺乏探讨RDW、SII与MDD关系的研究。因此，本研究拟通过探讨其与MDD的相关性，来了解RDW、SII所代表的炎症反应在MDD中的潜在病理生理作用，探讨其作为MDD诊断临床标志物的可能性。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究为回顾性研究，收集2020-2022年于河北省人民医院临床心理科住院的新诊断MDD患者，和于我院进行常规体检的非MDD对照者的临床数据。MDD组患者的入组标准：①年龄19~80岁；②符合《国际疾病与相关健康问题统计分类第10版》（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems, 10th version, ICD-10）中MDD的诊断标准；③首次发病。非MDD组对照者的入组标准：①年龄19~80岁；②既往无任何精神疾病史^[4]。两组的排除标准：①既往有躁狂或轻躁狂病史；②伴有精神病性症状；③有创伤后应激障碍病史或任何饮食失调史；④既往有药物、酒精滥用或依赖史；⑤存在影响全血细胞计数的严重急慢性疾病，如感染和急性炎症性疾病、肝肾衰竭、血液系统疾病，或特殊躯体情况，如妊娠、肥胖（体质指数>30 kg/m²）等^[3,5]。

本研究经河北省人民医院伦理委员会批准（批准文号：2023124）。所有纳入研究的对象及家属签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 临床资料收集与MDD诊断

回顾性收集MDD组和非MDD组的人口学数据及合并疾病情况。人口学资料包括性别、年龄、婚姻状况、职业；合并疾病包括高血压、糖尿病、冠心病、恶性肿瘤。MDD的诊断由2位具有资质的精神科医师使用简明国际神经精神访谈中文版进行单独的访谈，根据ICD-10标准进行诊断^[11]。该访谈还包括精神病性症状及情感障碍发作史，如轻躁狂和躁狂等，用于排除伴有精神病性特征的抑郁障碍及双相障碍患者。

1.2.2 实验室检查

MDD组和非MDD组均在夜间禁食8 h后，于上午6-8点抽取血样。采集血液样本30 min内，在我院检验科使用Sysmex XN-3000自动血液分析仪（Sysmex, USA）测定全血细胞计数。测定以下参数：白细胞计数、红细胞计数、血小板计数、淋巴细胞计数、中性粒细胞计数、RDW、红细胞压积、平均红细胞体积。以上数据均通过回顾患者的病历资料和体检者的体检报告获得。计算RPR、SII值，计算公式：RPR=RDW/血小板计数；SII=血小板计数×中性粒细胞计数/淋巴细胞计数^[7-8,12]。

1.3 统计学方法

采用SPSS 25.0（SPSS, Chicago, IL, USA）对数据进行处理和分析。年龄、全血细胞计数及衍生炎症标志物用中位数（下四分位数，上四分位数）[M（Q_L，Q_U）]描述，组间比较采用Mann-Whitney U检验。人口学资料及患躯体疾病情况以n（%）表示，采用χ²检验进行组间比较。以比较分析中有统计学差异的变量为自变量，以是否患有MDD为因变量进行多因素logistic回归分析，变量筛选用enter法，探讨RDW与MDD的相关性。应用受试者操作特征（receiver operator characteristic, ROC）曲线分析RDW对MDD患者和对照的区分能力，曲线下面积（area under the curve, AUC）越接近1代表诊断价值越佳。检验水准α=0.05，双侧检验。

2 结果

2.1 MDD组与非MDD组临床资料比较 共有176例MDD患者与209例非MDD对照者纳入研究。两组年龄（Z=-5.552，P<0.001）、性别（χ²=65.392，P=0.047）、职业（χ²=87.807，P<0.001）、罹患肿瘤（χ²=6.141，P=0.013）等方面比较，差异有统计学意义；婚姻状况、罹患高血压（χ²=0.460，P=0.498）、糖尿病（χ²=0.138，P=0.710）、冠心病（χ²=0.062，P=0.804）及未罹患任何躯体疾病（χ²=1.983，P=0.159）等方面比较，差异无统计学意义。见表1。

表1   MDD组与非MDD组临床资料比较Tab.1   Comparison of clinical information between MDD and non-MDD groups

注：婚姻状况中“无固定生活伴侣”包括未婚、离异、丧偶、分居等无固定生活伴侣状态。1）MDD组与非MDD组比较。经Mann-Whitney U检验，P<0.01;2）MDD组与非MDD组比较，经χ²检验，P<0.05。

2.2 MDD组与非MDD组全血细胞计数及衍生炎症标志物的比较 MDD组患者的RDW（Z=-0.975，P<0.001）、SII（Z=-4.284，P<0.001）水平高于非MDD组，差异有统计学意义。MDD组患者红细胞压积（Z=-11.302，P<0.001）、红细胞计数（Z=-10.623，P<0.001）、淋巴细胞计数（Z=-4.251，P<0.001）、中性粒细胞计数（Z=-3.198，P=0.001）高于非MDD组，差异有统计学意义。两组间RPR（Z=-0.564，P=0.573）、平均红细胞体积（Z=-1.029，P=0.303）、白细胞计数（Z=-1.949，P=0.051）、血小板计数（Z=-0.857，P=0.392）差异无统计学意义。见表2。

表2   MDD组与非MDD组全血细胞计数及衍生炎症标志物的比较Tab.2   Comparison of complete blood counts and derived inflammatory markers between MDD and non-MDD groups

注：MDD，重性抑郁障碍；RDW，红细胞分布宽度；SII，系统免疫炎症指数；RPR，红细胞分布宽度与血小板计数比值。1）与非MDD组比较，经Mann-Whitney U检验，P<0.01。

2.3 RDW、SII与MDD的关系 以RDW、SII为自变量，以是否患MDD为因变量，进行多因素logistic回归分析，结果显示，RDW（OR=2.037，P<0.001）、SII（OR=1.002，P<0.001）与MDD呈正关联。调整比较分析中差异有统计学意义的因素，包括性别、年龄、职业、婚姻状况、是否患肿瘤、红细胞压积、平均红细胞体积、红细胞计数、血小板计数、淋巴细胞计数、中性粒细胞计数等，RDW仍与MDD呈正关联（OR=3.086，P<0.001），SII与MDD无统计学关联性（OR=1.004，P=0.118）。见表3。

表3   MDD相关因素的回归分析Tab.3   Regression analysis of correlative factors for MDD

注：模型1为未调整混杂因素；模型2为调整年龄、性别、职业、婚姻、罹患肿瘤；模型3为调整年龄、性别、职业、婚姻、罹患肿瘤、红细胞压积、平均红细胞体积、红细胞计数、血小板计数、淋巴细胞计数、中性粒细胞计数。

2.4 RDW对MDD诊断价值的评估 ROC曲线结果显示，RDW诊断MDD的最佳临界值为12.85，此时敏感度为68.2%，特异度为52.6%，该曲线AUC为0.647（95%CI：0.592~0.702；P<0.001）。见图1。

图1   RDW对MDD诊断价值评估的ROC曲线

Fig.1   ROC curves for the diagnostic value assessment of MDD by the RDW

3 讨论

炎症在情感性障碍的发病机制中起着关键作用^[7,13]。根据本研究结果，RDW、SII两种来自CBC的炎症生物标志物在MDD组患者中均增高，表明与非MDD组对照者相比，MDD组患者有更高的炎症水平。

RDW是衡量循环红细胞大小异质性的指标，是标准CBC的组成部分，以百分比形式表示红细胞体积标准差与平均红细胞体积的比值，临床中可作为炎症标志物，被广泛应用于多种疾病的严重程度评估和预后评价^[14-15]。近期一项研究指出，高自杀风险的MDD患者，其RDW水平升高^[16]。一项分析185例急性缺血性脑卒中患者的研究表明，发生卒中后抑郁的患者有较高的RDW水平，且RDW对卒中后抑郁具有预测价值^[9]。这些研究提示，RDW所代表的炎症反应在抑郁的发生及严重程度中起重要作用。SII是构建在中性粒细胞、淋巴细胞和血小板计数基础上的一种炎症生物标志物，可以预测心血管疾病、精神病及卒中后抑郁等^[8]。WANG等^[17]的研究指出，SII偏高的糖尿病患者，患MDD的风险增加。本团队既往的研究结果也表明，SII水平与青少年患者的抑郁严重程度有关，重度抑郁发作的青少年患者，SII水平高于轻度及中度抑郁的青少年患者^[18]。本研究与上述研究结果类似，均表明慢性炎症状态和抑郁症之间存在潜在联系。

高RDW被认为是由慢性炎症、营养状况不良、氧化应激和年龄相关疾病等导致红细胞生成条件改变引起的。在炎症和感染性病理中，由于网状细胞过早释放进入循环，导致RDW水平升高。但这种现象背后的机制尚不完全清楚^[19-21]。高SII水平的患者通常存在血小板增多、嗜中性粒细胞增多或淋巴细胞减少。中性粒细胞是体内最丰富的白细胞类型，是先天免疫系统中的关键细胞类型，也是抵御感染的第一道细胞防线^[22]。血小板可以调节内皮细胞的通透性和中性粒细胞、巨噬细胞及其效应物的募集。激活的血小板在一些生理和病理条件下具有炎症功能，并被认为是精神疾病和炎症反应之间的桥梁^[23-24]。

本研究的多因素logistic回归分析显示，调整混杂因素后，RDW与MDD呈正关联，是MDD的危险因素，高RDW（RDW>12.85）可能是抑郁发生风险的重要参数。这与WYSOKIŃSKI等^[25]的研究结果类似，其发现抑郁症和双相障碍患者更易出现红细胞参数的异常，发病风险与RDW呈正相关。解释这种现象的假说认为，在MDD期间，免疫炎症反应可能导致铁代谢和红细胞功能紊乱^[25]。但在本研究中，调整混杂因素后，未发现SII与MDD有相关性，这与既往研究结果不同。CUI等^[26]发现，SII可以帮助评估MDD青少年的自杀风险。也有研究提出，入院时SII升高可预测卒中后抑郁发生的风险^[8]。各研究结果出现这种差异的原因尚不明确，可能与样本量偏小有关。由于抑郁症的异质性较高，且血液细胞的寿命短，扩大样本量及增加血液检测的次数，可能比单次检查能提供更多信息。

此外，本文探讨了MDD组与非MDD组之间RPR水平的差异。RPR结合了RDW和血小板计数的优势，可作为身体疾病和精神疾病慢性炎症的标志^[7,19]。近期，一项纳入14007例情感障碍患者的横断面研究结果表明，抑郁障碍和双相障碍患者的RPR水平高于正常对照组^[7]。但本研究中并未发现RPR所代表的炎症在两组间有差别，可能与血小板计数预测炎症的不稳性有关^[27]。

综上，血液学炎症标志物RDW可能是对MDD诊断有价值的重要指标，能够助益MDD的早期诊断及病情评估，为制定有效干预策略提供临床指导。但本研究也存在局限性：这是一项单中心的回顾性研究，无法阐明MDD与炎症的因果关系，尚需要进行大规模的多中心研究来进一步验证；并且，如抗抑郁药物的使用、心理治疗、社会支持等与抑郁事件相关的重要因素未纳入研究，这些因素可能影响MDD的诊治。后续研究需充分考虑多重混杂因素，并需要进行多中心、大样本量的纵向队列研究来支持本研究结论。

参考文献：

1. MOJTABA S, MARYAM T, SEYED M H, et al. Depression and anxiety symptoms are associated with white blood cell count and red cell distribution width: A sex-stratified analysis in a population-based study[J]. Psychoneuroendocrinology, 2017, 84: 101-108.

2. 李冕, 谭忠林, 吴月, 等. 重性抑郁障碍谷氨酸与γ-氨基丁酸稳态失衡研究进展[J]. 中国神经精神疾病杂志, 2023, 49(12): 758-764.

3. GRUDET C, WOLKOWITZ O M, MELLON S H, et al. Vitamin D and inflammation in major depressive disorder[J]. J Affect Disord, 2020, 267: 33-41.

4. DEMIRCAN F, GÖZEL N, KILINC F, et al. The impact of red blood cell distribution width and neutrophil/lymphocyte ratio on the diagnosis of major depressive disorder[J]. Neurol Ther, 2016, 5(1): 27-33.

5. ÖZYURT G, BINICI N C. Increased neutrophil-lymphocyte ratios in depressive adolescents is correlated with the severity of depression[J]. Psychiatry Res, 2018, 268: 426-431.

6. BURROW K, STEWART J L, KUPLICKI R, et al. Elevated peripheral inflammation is associated with attenuated striatal reward anticipation in major depressive disorder[J]. Brain Behav Immun, 2021, 93: 214-225.

7. WEI Y, FENG J, MA J, et al. Characteristics of platelet-associated parameters and their predictive values in Chinese patients with affective disorders[J]. BMC Psychiatry, 2022, 22(1): 150.

8. HU J, WANG L, FAN K, et al. The association between systemic inflammatory markers and post-stroke depression: A prospective stroke cohort[J]. Clin Interv Aging, 2021, 16: 1231- 1239.

9. DAI M, WEI Q, ZHANG Y, et al. Predictive value of red blood cell distribution width in poststroke depression[J]. Comput Math Methods Med, 2021, 2021: 8361504.

10. 慕丽, 李亚强, 周贤平, 等. 红细胞分布宽度与急性缺血性卒中后抑郁的相关性研究[J]. 中风与神经疾病杂志, 2021, 38(11): 1012-1015.

11. 刘不凡, 赵天宇, 卢文婷, 等. 抑郁症自杀意念与静息态功能磁共振关联性研究[J]. 中国神经精神疾病杂志, 2023, 49(2): 97-102.

12. WYSOKINSKI A, SZCZEPOCKA E. Red blood cells parameters in patients with acute schizophrenia, unipolar depression and bipolar disorder[J]. Psychiatr Danub, 2018, 30(3): 323-330.

13. 陈欢, 王冉, 黄凡凡, 等. 炎性因子在童年期创伤与抑郁严重程度之间的中介作用[J]. 中国神经精神疾病杂志, 2023, 49(3): 146-150.

14. NARCI H, TURK E, KARAGULLE E, et al. The role of red cell distribution width in the diagnosis of acute appendicitis: A retrospective case-controlled study[J]. World J Emerg Surg, 2013, 8 (1): 46.

15. KIRLIOGLU S S, BALCIOGLU Y H, KALELIOGLU T, et al. Comparison of the complete blood count-derived inflammatory markers in bipolar patients with manic and mixed episodes[J]. Bratisl Lek Listy, 2019, 120(3): 195-199.

16. PETHŐB, KOVÁCS M Á, Simon D, et al. Investigation of peripheral inflammatory biomarkers in association with suicide risk in major depressive disorder[J]. Front Psychiatry, 2024, 15: 1321354.

17. WANG J, ZHOU D, DAI Z, et al. Association between systemic immune-inflammation index and diabetic depression[J]. Clin Interv Aging, 2021, 16: 97-105.

18. 金曼, 梁浩, 倪爱华, 等. 中性粒细胞与淋巴细胞比率与青少年抑郁严重程度的相关性分析[J]. 中国临床医生杂志, 2023, 51(5): 558-560.

19. GE X, ZHU L, LI W, et al. Red cell distribution width to platelet count ratio: A promising routinely available indicator of mortality for acute traumatic brain injury[J]. J Neurotrauma, 2022, 39(1-2): 159-171.

20. LAGADINOU M, GKENTZI D, MARANGOS M N, et al. Red blood cell distribution width: another prognostic factor for COVID-19?[J]. Clin Hematol Int, 2021, 3(2): 69-71.

21. LI Y, ZHANG M, DONG C, et al. Elevated red blood cell distribution width levels at admission predicts depression after acute ischemic stroke: A 3-month follow-up study[J]. Neuropsychiatr Dis Treat, 2022, 18: 695-704.

22. 金曼, 梁浩, 倪爱华, 等. 首发抑郁症患者白细胞计数,中性粒细胞-淋巴细胞比率与抑郁严重程度的相关分析[J]. 中华行为医学与脑科学杂志, 2023, 32(1): 45-49.

23. WEI Y, WANG T, LI G, et al. Investigation of systemic immune-inflammation index, neutrophil/high-density lipoprotein ratio, lymphocyte/high-density lipoprotein ratio, and monocyte/high-density lipoprotein ratio as indicators of inflammation in patients with schizophrenia and bipolar disorder[J]. Front Psychiatry, 2022, 13: 941728.

24. MAZZA M G, TRINGALI A G M, ROSSETTI A, et al. Cross-pal study of neutrophil- lymphocyte, platelet-lymphocyte and monocyte-lymphocyte ratios in mood disorders[J]. Gen Hosp Psychiatry, 2019, 58: 7-12.

25. WYSOKIŃSKI A, SZCZEPOCKA E. Red blood cells parameters in patients with acute schizophrenia, unipolar depression and bipolar disorder[J]. Psychiatr Danub, 2018, 30(3): 323-330.

26. CUI S, LIU Z, LIU Y, et al. Correlation between systemic immune-inflammation index and suicide attempts in children and adolescents with first-episode, drug-naïve major depressive disorder during the COVID-19 pandemic[J]. J Inflamm Res, 2023, 16: 4451-4460.

27. SCHNEIDER M, SCHÄFER N, APALLAS S, et al. Red blood cell distribution width to platelet ratio substantiates preoperative survival prediction in patients with newly-diagnosed glioblastoma[J]. J Neurooncol, 2021, 154(2): 229-235.

【引用格式】金曼，梁浩，张石盼，等.红细胞分布宽度、系统免疫炎症指数与重性抑郁障碍的相关性研究[J]. 中国神经精神疾病杂志，2024，50（7）：409-414.

【Cite this article】JIN M，LIANG Ha，ZHANG S P ,et al. Study of the correlation between red blood cell distribution width，systemic immune-inflammation index with major depressive disorder[J]. Chin J Nervous Mental Dis，2024，50(7）：409-414.

DOI：10.3969/j.issn.1002-0152.2024.07.003