综述|注意缺陷多动障碍与炎症关系的研究进展

摘 要 注意缺陷多动障碍（attention deficit and hyperactive disorder，ADHD）发病机制目前尚不明确。流行病学、生物标志物以及遗传相关性三方面的证据提示，炎症可能在ADHD发病机制中发挥重要作用。炎症可以通过激活下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）轴、改变神经递质代谢、激活母体免疫、影响血脑屏障的完整性、影响神经发育等途径参与ADHD的发生发展。深入了解炎症与ADHD之间的关系，有助于进一步揭示ADHD的病理生理机制，并为其临床诊疗提供新的视角。

关键词 注意缺陷多动障碍；炎症；细胞因子；神经递质；免疫；血脑屏障；生物标志物

注意缺陷多动障碍（attention deficit and hyperactive disorder，ADHD）是儿童期常见的神经行为障碍，主要表现为与发育水平不相称的注意力不集中和多动/冲动^[1]。ADHD的病因和发病机制复杂，目前认为是由遗传、环境、生物等多因素相互作用的结果，但其确切的病理生理机制尚不明确。流行病学数据显示，ADHD患者共病过敏性鼻炎、哮喘等过敏性疾病的风险增加^[2]。也有研究提示炎症可能对ADHD的发生发展具有重要作用^[3]。因此，本文总结生物标志物、遗传学等多方面证据，并探讨炎症参与ADHD的可能发病机制，以期为ADHD的发生发展机制和临床诊疗提供新的方向。

1 ADHD与炎症相关的证据

大量证据表明，ADHD与炎症的关系密切，炎症可能在ADHD的病因学中发挥一定作用。支持ADHD的炎症作用机制的证据主要来自3条主线：流行病学联系、生物标志物和遗传学研究。

1.1 流行病学研究 ADHD与炎症关联的支持性证据之一来自ADHD与炎症性疾病间高度共病^[4]。大量观察性数据显示，ADHD常与哮喘、过敏性结膜炎等多种慢性炎症性疾病同时发生，既往研究提示ADHD儿童青少年共患哮喘的患病率为4.7%~36.6%^[5]，ADHD儿童患过敏性鼻炎的概率相较对照组高59%^[6]。

研究发现，炎症性疾病或特应性疾病患者诊断为ADHD的风险较高。一项基于英国人群的队列研究发现，轻中度特应性皮炎与ADHD患病风险增高有关^[7]。meta分析也注意到特应性疾病与ADHD诊断及其核心症状严重程度之间具有正相关关系^[8]。

目前，关于ADHD与炎症关系的证据多数来自横断面研究，缺乏因果时序关系，而出生队列研究填补了这一不足，可以很好地评估生命早期暴露因素与疾病之间的因果关系，从而促进疾病的干预和防治^[9]。最近的一项纵向出生队列研究采用孕妇脐带血中白细胞介素（interleukin，IL）-6、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α水平作为炎症测量指标，结合ADHD多基因风险评分构建结构方程模型，发现围产期炎症与8~9岁儿童的ADHD症状评分增加有关^[10]。ROSENBERG等^[11]也得到类似的研究结果，该研究报道母体孕期炎症与10岁儿童ADHD的诊断之间存在较强的关联。

ADHD与炎症性疾病共病，以及母体孕期和儿童早期炎症暴露与ADHD发病风险之间的关联，都支持炎症在ADHD病理机制中的潜在作用，同时也表明，炎症可能通过影响早期神经系统发育参与ADHD的病理生理过程。

1.2 生物标志物 研究表明，ADHD患者体内存在炎症细胞因子水平的变化^[12-13]。一项纳入了10项研究的meta分析发现，ADHD患者IL-6水平升高、TNF-α水平显著降低^[14]。WANG等^[15]招募41例ADHD儿童和39名健康受试者，采用酶联免疫吸附试验测定细胞因子，同样发现ADHD儿童TNF-α血浆水平较低，且其水平与注意力不集中和多动/冲动症状呈负相关，但并未发现IL-6水平升高。而在另外一项病例对照研究中，ADHD儿童（n=80）与对照儿童（n=80）之间的TNF-α水平并无显著差异^[16]。上述研究结果不一致可能是由于样本量较小、性别有差异，或两组间受试者智商等基线资料不匹配所致。FERENCOVA等^[17]的研究则重点关注性别因素的影响，评估ADHD青少年及其年龄和性别相匹配对照组的全血细胞计数和细胞因子水平，结果显示，ADHD青少年均表现出外周促炎活性增强，而在ADHD男性中更为明显。此外，其他研究还报道了ADHD患者自然杀伤细胞（natural killer cells, NK）、干扰素（interferon, IFN）水平增加以及IL-10水平降低等炎症标志物水平变化^[13,18-19]。

尽管既往研究对ADHD患者炎症标志物水平的变化未能达成一致结论，但普遍支持ADHD患者存在免疫系统失调的观点。然而，研究大多集中在儿童群体，未能比较不同年龄段ADHD患者炎症标志物的差异。此外，由于ADHD个体异质性较高，将所有ADHD患者视为一个整体可能会导致研究结果偏倚，不同亚型ADHD患者的炎症水平是否存在差异，仍需进一步研究验证。

抗炎治疗对改善ADHD行为症状的良好效果增加了ADHD炎症假说的证据。MESEGUER-BELTRÁN等^[20]对ADHD小鼠模型进行为期1个月的脱落酸（abscisic acid，ABA）抗炎治疗后发现，雄性小鼠的自发活动较前减少，多动行为减轻。SONG等^[21]实验研究发现，针对ADHD的中药处方安神定志灵可通过减少神经炎症来减轻自发性高血压大鼠（spontaneously hypertensive rats，SHRs）的多动和冲动行为。

但目前关于ADHD的抗炎治疗研究大多数都停留在ADHD的动物模型，真实世界的数据较为缺乏，因此抗炎类药物在ADHD人群中的获益仍需谨慎评估，未来可开展相关临床试验进一步完善。

1.3 遗传学研究 遗传学研究支持炎症在ADHD病理生理机制中的作用。一项研究基于全基因组关联研究（genome-wide association studies, GWAS）的数据，发现ADHD与银屑病、类风湿性关节炎、耳部感染等免疫炎症性疾病之间存在显著的遗传相关性^[22]。ZAYATS等^[23]对挪威1358例ADHD患者进行的全基因组关联分析显示，ADHD的蛋白质-蛋白质相互作用网络可能涉及基因表达与炎症的调节。研究表明，ADHD患者存在PARK2基因的缺失或重复，RADTKE等^[24]在PARK2基因缺失的ADHD患者中发现IFITM2基因表达增加以及PARK2基因重复携带者的C1QTNF3基因表达增加。已有研究证明，C1QTNF3基因在细胞因子的调控中发挥重要作用，尤其与免疫反应和炎症过程相关，而IFITM2基因在抵御病毒入侵宿主细胞及调节免疫方面也具有重要作用^[25-26]。EHLINGER等^[27]对一项墨西哥出生队列研究的517名儿童的白细胞DNA甲基化与通过持续性操作测验（continuous performance test, CPT）评估的ADHD症状进行了表观基因组关联分析，结果显示，白细胞DNA甲基化与CPT表现中持续注意、警觉性和冲动性评分增加有关，且在辅助性T细胞1型（T helper cells 1, Tp）和辅助性T细胞2型（T helper cells 2, Tp）分化等免疫应答和炎症相关的功能基因通路中显著富集。CHEN等^[28]通过孟德尔随机化探究全身炎症调节因子与7种精神疾病发病风险的关系，发现β-神经生长因子（beta nerve growth factor, β-NGF）和干细胞因子（stem cell factor, SCF）与ADHD存在因果关系。然而，该研究仅关注欧洲人群，其结论的普适性仍需通过大规模、多种族的GWAS数据进一步验证。

虽然大量的遗传学研究提示炎症在ADHD中的作用，但大部分研究只考虑了炎症和ADHD两种单一因素，而ADHD是一个异质性较高且受多因素影响的疾病，随着“基因-环境交互作用（gene-environment interaction，G×E）”概念的提出，基因与环境的交互作用在疾病发生发展中的作用显得愈发重要^[29]。机体炎症环境是否通过调节表观遗传标志的状态，影响基因表达和脑区功能，从而引发ADHD症状，这也是未来需要探明的方向之一。

2 炎症参与ADHD病理生理过程的可能机制

炎症在ADHD发病机制中的作用受到广泛关注，但目前关于炎症如何参与ADHD的病理生理过程尚不明确。部分研究表明，炎症可能通过下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）轴激活、血脑屏障破坏、神经递质紊乱等途径影响ADHD。

2.1 HPA轴激活 IL-1、IL-6等炎症细胞因子可以通过激活HPA轴影响前额叶皮质（prefrontal cortex，PFC）等部位的神经元活动^[30-31]。机体的炎症反应刺激IL-1、IL-2、IL-6、TNF-α、IFN-γ等细胞因子释放，从而刺激HPA轴释放大量的糖皮质激素（glucocorticoid，GC），继而与PFC和前扣带皮质（anterior cingular cortex，ACC）高密度的GC受体结合，而高水平的GC释放会造成锥体细胞树突萎缩，影响PFC介导的认知控制和执行功能及ACC的错误监测和冲突监控过程^[32-34]。HPA轴的过度激活在糖尿病患者中已被证明会引发认知功能障碍^[35]，而ADHD患者也常表现出一定程度的反应抑制等认知缺陷，这提示炎症通过HPA轴的激活机制可能在ADHD的病理生理过程中发挥重要作用。

2.2 神经递质代谢改变 ADHD患者存在神经递质系统的紊乱。目前认为多巴胺（dopamine, DA）、5-羟色胺（5-hydroxytryptamine, 5-HT）和去甲肾上腺素（norepinephrine, NE）功能不足等假说，是解释ADHD异常行为表现的主要生化假说。近几年的研究同样表明，炎症细胞因子可能通过影响色氨酸代谢和多巴胺能通路而与ADHD相关^[36]。大量动物实验表明，IL-1β、IL-2等细胞因子影响DA释放，降低纹状体、PFC等多个脑区的DA水平，ADHD患者也存在类似的神经递质变化^[37]。上述研究表明，炎症可能通过直接或间接调节神经递质代谢，在ADHD的病理机制中发挥作用。

2.3 母体免疫激活 研究表明，母体孕期感染可能会增加后代神经发育性障碍的发病风险^[38]，一项纳入了63050名儿童的队列研究发现，患有自身免疫性疾病的母亲，其后代患ADHD的风险更高^[39]。研究表明，母体因素如焦虑与胎儿期母体免疫激活有关，产前抑郁、焦虑可引起胎盘HSD11B2基因的DNA甲基化，导致胎盘皮质醇灭活减少，进而使胎儿过度暴露于皮质醇环境中，影响大脑发育^[40]。另外，母体内的炎症细胞因子也可直接穿过胎盘，引起羊水和胎儿大脑中炎症细胞因子升高，从而影响胎儿大脑发育和行为表现^[41]。

2.4 影响血脑屏障的完整性 血脑屏障是将中枢神经系统与外周免疫系统分开的生理屏障，对维持大脑正常的生理功能和稳态具有重要作用。研究表明，外周炎症可以引起血脑屏障功能障碍，继而引起神经炎症，从而与多种神经系统疾病的发病有关^[42]。GIRIDHARAN等^[43]揭示了PFC和海马中TNF-α和IL-1β水平增加，通过破坏血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）导致小胶质细胞激活，引起大鼠的认知功能障碍。在此过程中，炎症细胞因子可能透过血脑屏障干扰大脑发育，影响纹状体多巴胺转运蛋白的水平及PFC等其他脑区功能。ADHD患者常表现出大脑额叶体积减少等结构改变，并且其额顶叶网络（执行控制网络）存在异常的节点连接^[44]。相应脑结构和功能连接的异常，可能部分由炎症因子对脑区发育和功能的干扰所致，这也进一步支持炎症在ADHD发病机制中的作用。

2.5 影响神经发育 新生儿时期是中枢神经系统发育的关键时期，在神经发育的过程中，机体不断进行神经元的增殖、迁移、突触发生、突触修剪等过程^[45]，而暴露于炎症环境可能会影响该过程，增加患ADHD等神经发育障碍的风险^[46]。炎症可能通过影响大脑发育和神经元的可塑性进一步影响大脑结构，导致认知和行为异常，从而参与ADHD的病因学。JIANG等^[47]研究将诊断为脓毒症并筛查患有脑膜炎的新生儿根据神经炎症状态分为神经炎症组和无神经炎症组，对其进行脑脊液蛋白质组学分析，发现神经炎症组维持突触稳态和突触可塑性相关的蛋白质水平明显降低。最近的一项动物实验表明，小鼠IL-4水平升高会减少小胶质细胞对神经元突触的修剪，进而引起颗粒细胞过剩，平行纤维和浦肯野细胞过度连接，而在行为学实验中小鼠表现出多动和冲动的表型^[48]。

前述研究揭示了新生儿时期炎症对中枢神经系统发育的影响，在此关键时期的炎症暴露可能是ADHD等神经发育障碍发生的重要因素，这为今后的早期干预提供了重要思路，也强调在妊娠期和新生儿护理过程中关注炎症状态的必要性。此外，炎症对于大脑发育和神经可塑性的长期影响尚不明确，未来还需要开展前瞻性队列研究观察其带来的长期效应。

3 小结与展望

ADHD发病机制复杂，而炎症与ADHD的关联通过共病、生物标志物、遗传学研究得以证实。综上所述，炎症通过影响神经递质代谢、激活HPA轴、激活母体免疫等途径扰乱神经发育过程、破坏相应脑区功能，从而参与ADHD的病理生理过程。目前的研究多集中在炎症这单一因素，可能导致结果的片面性，ADHD为多种因素共同作用所致，与其他生物机制交互作用的研究明显不足，未来尤其要关注“G×E”的影响。

ADHD患者的免疫炎症系统紊乱得到大部分研究的支持，但现有研究多将ADHD患者视为一个整体进行分析，并未细分ADHD临床亚型。细化分组，不仅有助于探讨特定亚型对炎症环境的敏感性及其与临床症状的关联，也可评估炎症细胞因子作为ADHD诊断及分型生物标志物的价值。此外，虽然调节免疫炎症反应在ADHD患者中的有效性有待进一步明确，但仍为ADHD的临床治疗提供了新的方向。

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DOI：10.3969/j.issn.1002-0152.2024.08.008