Translational Psychiatry：中国学者揭示肠道菌群失调与胆汁酸代谢紊乱对重度抑郁症患者认知功能的影响

重度抑郁症（MDD）是一种高度流行且复发性强的精神疾病，不仅表现为情绪症状，还常伴有认知功能障碍。这种认知缺陷包括执行功能、注意力和工作记忆的损伤，可能持续存在，即使情绪症状缓解后也难以完全恢复。近年来，越来越多的研究表明肠道菌群的组成和功能紊乱会通过微生物-肠道-脑轴影响心理疾病的发病机制。尽管某些研究揭示了肠道菌群与代谢紊乱在MDD中的作用，但关于其在认知损伤中的具体机制研究仍较少。本研究旨在通过多组学分析揭示肠道菌群失调和胆汁酸代谢紊乱如何促进MDD的认知功能受损。

研究分为两个队列，共纳入261名参与者，其中包括104名MDD患者和77名健康对照（HC）。队列1的181名参与者提供血清样本进行非靶向代谢组学分析，部分参与者提供粪便样本进行宏基因组测序。队列2包括40名MDD患者和40名健康对照，用于血清代谢物靶向验证。所有参与者均符合DSM-V标准，由精神科医生通过标准化访谈工具MINI进行诊断。认知功能通过THINC-it工具评估，包括主观问卷（PDQ-5-D）和四项客观测试，综合得分用于分析认知损伤程度。粪便样本通过宏基因组测序检测肠道菌群的组成和功能变化，血清样本通过液相色谱-质谱联用（LC-MS）技术分析代谢物，重点分析胆汁酸代谢途径的变化。数据统计采用R和SPSS，比较不同组间的微生物和代谢物水平，并通过相关分析和随机森林模型探索肠道菌群、胆汁酸代谢和认知功能之间的联系。

图1：研究流程图

宏基因组分析显示，MDD患者的肠道菌群组成和功能显著异常。共检测到123种差异菌种，其中67种在MDD患者中丰度升高，主要包括Lachnospiraceae、Ruminococcaceae和Veillonellaceae，而56种菌种丰度降低。功能分析表明，MDD患者的胆汁酸合成、氨基酸代谢和脂肪酸代谢途径发生显著变化。非靶向代谢组学揭示MDD患者血清中4147种代谢物中有1236种发生显著变化。胆汁酸代谢紊乱表现为初级胆汁酸（如GCDCA和TCDCA）水平升高，而次级胆汁酸（如GUDCA和TUDCA）水平降低。此外，色氨酸代谢相关代谢物（如5-羟基-L-色氨酸和吲哚）显著减少，而谷氨酸水平升高。

相关分析显示，胆汁酸的变化与肠道菌群密切相关。例如，Phascolarctobacterium faecium和Escherichia coli等菌种与GCDCA的升高相关，而Dorea formicigenerans等菌种与GUDCA的降低相关。通过随机森林模型构建的疾病分类器仅基于胆汁酸即可实现0.88的AUC值，将肠道菌群纳入后，分类性能提升至0.99。THINC-it测试显示，MDD患者的认知功能显著低于健康对照组，主要表现为注意力、执行功能和信息处理速度的损伤。胆汁酸和肠道菌群与认知损伤的严重程度显著相关，尤其是次级胆汁酸水平下降和关键菌种丰度变化与认知功能损伤之间的相关性最为显著。

图2：粪便宏基因组学分析显示MDD患者肠道菌群组成和功能的异常

本研究表明，肠道菌群失调通过影响胆汁酸代谢对MDD患者的认知功能产生显著影响。这些结果揭示了微生物-肠道-脑轴在MDD认知障碍发病机制中的关键作用，并为靶向肠道菌群和胆汁酸代谢的干预策略提供了理论依据。

原始出处：
Jia, M., Fan, Y., Ma, Q., et al. Gut microbiota dysbiosis promotes cognitive impairment via bile acid metabolism in major depressive disorder. Translational Psychiatry. 2024; 14:503. https://doi.org/10.1038/s41398-024-03211-4