Blood Adv：卡非佐米联合R-ICE方案治疗R/R DLBCL的I期研究结果
2022-11-16 聊聊血液 聊聊血液
对于弥漫大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) ，一线化学免疫治疗可治愈多数患者，但也有约30%的 DLBCL 患者发生复发性/难治性 (R/R) 疾病。
卡非佐米-R-ICE
对于弥漫大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) ，一线化学免疫治疗可治愈多数患者，但也有约30%的 DLBCL 患者发生复发性/难治性 (R/R) 疾病。R/R DLBCL 患者的结局较差，仅46%适合大剂量化疗和自体干细胞挽救治疗 (HDC-ASCT)患者和12%的不适合移植患者可达到长期无事件生存。
HDC-ASCT 是二线化疗缓解R/R DLBCL 患者的标准巩固治疗，然而在 R-CHOP 后时代，HDC-ASCT 之前使用的当前标准挽救化疗方案（例如R-ICE、R-DHAP、R-ESHAP、R-GDP）未达最佳，R-ICE 或 RDHAP 挽救治疗后的ORR和CR率分别为63%和38%，最初接受 R-CHOP 治疗然后接受挽救性 R-ICE 或 R-DHAP 和 HDC-ASCT 治疗的 R/R DLBCL 患者的3年PFS 仅为30%。然而问题在于，挽救性化疗的缓解深度是 HDC-ASCT 后结局的独立预后因素。可以假设的是，在R/R DLBCL 治疗中加入新型活性药物可改善患者临床结局。
泛素-蛋白酶体系统 (ubiquitin-proteasome system，UPS) 在 B 细胞淋巴瘤对利妥昔单抗和化疗药物的获得耐药性中具有重要作用。卡非佐米 (PR-171) 是一种强效、基于四肽酮环氧化物的抑制剂，对 20S 蛋白酶体的胰凝乳蛋白酶样活性位点具有特异性。在临床前 R/R DLBCL 模型中，卡非佐米可以克服对化疗药物的耐药性，上调促凋亡蛋白，并引起剂量和时间依赖性细胞毒性。
鉴于此，罗斯威尔公园综合癌症中心Francisco J. Hernandez-Ilizaliturri教授等假设，在 R/R DLBCL 患者中使用新型蛋白酶体抑制剂（如卡非佐米）靶向 UPS，可带来更高的ORR和CR率并在HDC-ASCT 后改善结局，并开展了一项在适合移植的 R/R DLBCL 患者中卡非佐米联合标准剂量 R-ICE 的 I 期研究，近日《Blood Advances》报告了该研究结果。
研究设计
本研究为研究者发起的I/Ib期、单中心、开放标签、2部分（剂量递增[第1部分]和剂量扩展[第2部分]）研究，旨在研究卡非佐米联合R-ICE方案治疗R/R DLBCL。第1部分的主要目的是评价卡非佐米联合 R-ICE 的安全性和耐受性，并确定最大耐受剂量 (MTD) 和扩展期推荐剂量 (RDE)，第2部分的主要目的是评估推荐剂量下的安全性和耐受性，次要目的包括初步评估疗效、成功动员自体干细胞的可行性以及GCB 和non-GCB 亚型之间临床结局的差异，探索性评估包括蛋白酶体抑制与基线特征和结局的相关性
研究纳入既往至少接受过1次利妥昔单抗免疫化疗的组织学确诊 R/R CD20 阳性 DLBCL 成人患者（年龄≥18岁且≤75岁），必须适合HDCASCT，排除其他侵袭性淋巴瘤组织学（包括转化淋巴瘤和 Richter 转化）和活动性 CNS 疾病患者。
患者在第1、2、8、9天接受卡非佐米（共6个剂量水平），在第3-6天接受标准剂量的R-ICE（图1）。HDC-ASCT前每21天重复周期，最多3个周期。第1部分使用3 + 3剂量递增设计，第2部分将患者分配至第1部分确定的推荐剂量水平。
研究结果
患者
患者和疾病特征见表1。本研究共纳入29例患者，剂量递增阶段18例，剂量扩展阶段11例。中位年龄为62岁，62%的患者年龄≥60岁，55%为男性，83% Karnofsky体能评分> 70，59%为IV期， 28%为生发中心 B 细胞样 (GCB) 亚型，69%为non-GCB亚型DLBCL。3例患者为MYC 和 BCL2/BCL6 重排（双打击淋巴瘤，DHL），另外2例患者有孤立的 MYC 重排。从诊断至复发的中位时间为15.9个月，31%的患者为原发难治。既往治疗线的中位数为1，大多数患者(59%)在一线治疗中接受R-CHOP。
15例患者按照方案完成治疗。14例患者因疾病进展/HDC-ASCT 前需要额外治疗 (12)、不良事件 (1) 和干细胞采集不足 (1) 而退出研究（图2）。
安全性
6个剂量水平下均未观察到剂量限制性毒性，选择卡非佐米 45 mg/m2 作为扩展期推荐剂量。C-R-ICE 的中位周期数为3。76%、7%和17%患者的最高 AE 级别分别为4、3和2级，没有患者发生5级毒性。大多数3/4级 AE 为血液学事件（血小板减少72%、贫血52%、中性粒细胞减少31%、淋巴细胞减少3%、发热性中性粒细胞减少10%）（表2）。超过1例患者发生的3/4级非血液学 AE 包括低钾血症 (14%)、低磷血症 (7%) 和低血压 (7%)。与卡非佐米相关的特别关注 AE 中，1例患者发生2级充血性心力衰竭 (CHF)，各有1例患者发生心悸、窦性心动过缓、窦性心动过速，无3/4级心脏AE。发生2级 CHF 的患者在基线时有高血压，接受 CFZ 剂量水平1治疗，并在第1周期出现CHF，伴胃肠道出血、贫血和中性粒细胞减少；随后完全恢复，左心室射血分数保留且后续周期耐受良好，无CHF复发。
疗效
整个队列 (n = 29) 的最佳 ORR 为66%，CR率为48%（图3A），治疗结束 (EOT) 时ORR为62%，CR率为48%。在接受卡非佐米扩展期推荐剂量（45 mg/m2）治疗的14例患者中，最佳ORR 和 CR 率分别为71%和50%，EOT也一致。细胞起源 (COO) 和 ORR 之间存在强相关性，大多数缓解 (17/18，94%) 发生在non-GCB表型 (p= 0.001)：non-GCB DLBCL 患者的 ORR 为17/20 (85%)，GCB DLBCL患者为1/8 (13%)，non-GCB DLBCL 患者的 CR 率为65%，GCB DLBCL患者为13%（图 3A 和3B）。
1例 PMBL 患者未缓解，原发难治患者C-R-ICE 治疗缓解也较低，ORR为1/9(11%)，而复发性患者为17/20 (85%) (p= 0.001)。同样，与诊断后12个月后疾病复发的患者 (15/18，83%) 相比，诊断后12个月内疾病复发的患者ORR也较低(3/11，27%) (p= 0.019)。
ORR 与年龄、性别、诊断时的KPS、分期、骨髓受累、结外疾病、IPI评分或双打击状态无关；由于可用数据有限，无法评估 ORR 与双表达状态之间的关系。
15例 (52%) 患者接受了自体干细胞移植。延迟移植的原因包括疾病进展 (6)、缓解不充分（总计7；PR 3、SD 4）和干细胞采集不足 (1)。所需的中位采集天数为3天。在接受 HDC-ASCT 的15例患者中，移植前13例为CR，1例为PR，1例为SD。移植前 CR 的13例患者均在第+100天维持缓解。
在 C-R-ICE 治疗结束时达到 CR 的14例患者中，3例患者出现疾病复发。有趣的是，1例达到CR，但由于采集不充分而无法接受 HDC-ASCT 的患者在末次随访时仍保持CR。数据截止时14例患者死亡，均死于疾病进展。
中位随访40个月，中位 PFS 为15.2个月，1年 PFS 为55%（图4A）。中位 OS 为22.6个月，1年 OS 为66%（图4B）。
在治疗结束时达到 CR 的患者中，中位 PFS 为16.6个月，OS为16.6个月，1年 PFS 为64%，1年 OS 为71%。最佳缓解达到 CR 与PFS (p< 0.0001) 和OS (p< 0.0001) 延长显著相关。同样，治疗结束时达到 CR 也与PFS (p< 0.0001) 和OS (p= 0.0006) 延长显著相关。Non-GCB DLBCL 患者的PFS（NR vs 6.6个月，1年PFS 65% vs 38%，p= 0.0001）和OS（NR vs 6.6个月，1年OS 80% vs 38%，p< 0.0001）显著长于GCB DLBCL 患者（图4C-D）。此外存在原发难治性疾病或诊断后12个月内复发也与 PFS 和 OS 显著缩短相关，与缓解数据一致。
结论
在本项卡非佐米联合 R-ICE 方案治疗 R/R DLBCL 的1期研究中，作者证明了在 R-ICE 基础上加用卡非佐米的耐受性良好，毒性未增加，未超过 R-ICE 的预期不良事件特征。选择第1、2、8和9天给予卡非佐米45 mg/m2 作为扩展期推荐剂量。在整个队列中，ORR为62%，CR率为48%，中位 PFS 为15.2个月，中位 OS 为22.6个月；与 GCB 队列相比，non-GCB 队列似乎从 C-R-ICE 方案中获益更多，ORR达到85%，其中CR 65%。此外原发难治性疾病患者或诊断12个月内复发的患者仍表现不佳，生存期较短，这些患者应该考虑替代治疗，例如CD19 CART 细胞疗法。本研究中，与non-GCB DLBCL 患者 (15%) 相比，GCB-DLBCL患者 (63%) 中原发难治性疾病比例更高，这也解释了 GCB-DLBCL 中缓解率更低的原因。
参考文献
Pallawi Torka,et al. Carfilzomib Combined with Rituximab, Ifosfamide, Carboplatin, and Etoposide for Relapsed or Refractory DLBCL.Blood Adv . 2022 Nov 14;bloodadvances.2022008543. doi: 10.1182/bloodadvances.2022008543.
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