把非交联玻尿酸直接打进血管，会栓塞吗？

Hey guys，非交联透明质酸复合溶液通常被注射到浅表软组织中进行美容增强，已被广泛用于美塑治疗和治疗颈部水平皱纹。它与交联的透明质酸在生物特性方面不同，被认为是相对安全的，因为据说它不会阻塞血管或形成栓塞，无严重并发症报告。然而，机械栓塞并不是与填充剂相关的唯一潜在风险；栓子可以包括血细胞成分，包括红血栓，红血栓可以进入透明质酸凝胶结构中的间隙，随着时间的推移演变成白色和混合血栓。填充剂还可以通过激活内源性凝血机制引起炎症和内膜损伤。目前尚不清楚注射到血管中的非交联透明质酸是否会产生上述影响或其他不良后果。此外，由于通常需要多次注射皮肤科填充剂才能达到所需的美容效果，因此需要确认非交联透明质酸的安全性。

在罗盛康教授团队的研究中，将非交联透明质酸复合溶液注射到大鼠的上腹部下动脉（IEA）中。在预先指定的注射后时间点采集动脉进行组织病理学检查，以评估血管腔中填充剂特性的变化。皮瓣成活率作为栓塞形成的一个指标进行评估。

材料和方法

将12只雄性Sprague-Dawley大鼠随机分为四组，分别对应不同的注射后时间点。根据先前的研究建立动物模型，包括时间点设置和注射量。麻醉诱导后，使用32G锐针将0.05mL用于注射的透明质酸钠复合溶液注射到大鼠的IEA中。大鼠注射后的0时45分钟、3小时和24小时被安乐死。此外，结扎IEA的远端，将填充剂注入血管，并检查血管结构的变化。将相同体积的生理盐水注射到IEA中作为对照。解剖注射的动脉，用苏木精-伊红染色（HE染色）进行组织病理学分析。共选择8只大鼠进行皮瓣存活试验。解剖仅由IEA滋养的下腹两侧2cm×2cm。然后将0.05-mL体积的透明质酸复合溶液注射到IEA的一侧，而另一侧作为对照未经处理。在注射后的1、3、5和7天时拍摄皮瓣。除了侵蚀、坏死和脱落等指标外，还使用Photoshop v13.0（Adobe Systems）测量了每个皮瓣的存活面积百分比。皮瓣存活率表示为平均值 ± SD。用t检验进行组间比较，P<0.05差异被认为是显著的。使用SPSS v20.00软件（IBM）对数据进行分析。

结果

0min时的组织病理学检查结果，用复合溶液填充血管管腔。内膜完整光滑，内皮层和内部弹性层不间断（图1）。

图1

在45 min，管腔内有疏松、浅蓝色染色的均匀填充剂，因血流而逐渐分散。间隙用红细胞填充，填充剂被分离成许多不规则的碎片，但没有形成任何团块。内膜结构基本完整连续，平滑肌层未见明显异常。动脉周围有一些单核细胞浸润，表明有轻度炎症反应（图2）。

图2

在3 h、 一些动脉的管腔中没有残留填充剂，而在另一些动脉中，尽管管腔中大部分充满了红细胞，但仍检测到痕迹（图3）。

图3

与45min时相比，动脉壁结构没有显著差异。24h时、 管腔通畅，不含填充剂（图4）。内膜结构完整，平滑肌层薄而完整，未观察到变性。只有少数单核细胞包围动脉。

图4

皮瓣存活情况：在将填充剂注射到IEA后，皮瓣的唯一血液供应——组织出现苍白、紫色和萎缩。在动脉完全阻塞的情况下，大鼠的皮肤温度在6h以内比较低，但如果存在短暂或不完全/无阻塞，则不存在体温低的情况。在将非交联透明质酸复合溶液注射到IEA中后，皮瓣的血液供应没有减少。观察7天后，所有皮瓣存活，皮瓣和周围组织之间的外观没有显著差异（图5；表1）。注射组与对照组皮瓣成活率差异无统计学意义（p= 0.62）。

图5

表1

讨论

非交联透明质酸复合溶液已被广泛用于美容质量中的浅表组织再生，通常被认为是安全的。除了局部反应外，还没有与非交联透明体酸相关的严重并发症的报告。然而，没有研究评估其通过血管内注射给药的安全性。复合溶液通常被注射到浅表组织中，并且不比皮下组织深，但在实践中，填充剂被注射到面部的浅表皱纹中并不罕见，并且在某些部位（如眉间）注射会有很高的不良反应风险。因此，通过血管内注射递送的非交联透明质酸的安全性值得澄清。

与凝胶状交联的透明质酸不同，目前可获得的具有非交联透明质酸的产品通常是水性的；因此，他们被认为没有能力阻碍血管。然而，由于动脉周围平滑肌的弹性，管腔是一个狭窄且充满张力的空间。复合溶液具有粘性，因此如果填充剂不能通过血流快速分散，它可能会留在管腔中，导致不同程度的阻塞。同时，将填充剂注射到管腔中的机械压力会导致动脉痉挛，从而减少血液流动。血管内填充剂注射已被证明会对内皮细胞造成损伤，同时暴露内皮下胶原，激活血小板、凝血因子和内在凝血级联反应。动脉阻塞和下游血液动力学影响会增加栓塞的风险。进行组织病理学分析以检查一旦进入管腔内填充剂特性的变化。在之前一项关于将交联透明质酸注射到动脉中的安全性的研究中，我们观察到栓塞，特别是复杂栓塞的形成，这与填充剂相关栓塞的临床过程一致；与目前的观察结果相比，填充剂的血管内变化也很显著。

在这项研究中，有残留的填充剂部分阻塞了45 min，但也观察到填充剂松动和血管再通。3h之后、 填充剂变疏松，管腔开始重新通。换言之，高压注射大量非交联透明质酸可能会导致暂时性阻塞，但随着时间的推移，血管会发生再通。亲水性、可降解的填充剂最终完全溶解在血流中，24h时管腔中没有残留填充剂。

作者发现动脉内皮和平滑肌层没有严重损伤，动脉周围只有轻微炎症。因此，非交联透明质酸的血管内注射是相对安全的。然而，还需要额外的皮瓣存活测试来确定填充剂是否形成栓子或导致组织坏死。由于血液仅由单一动脉供应，栓塞后皮瓣会发生坏死，表现为萎缩和脱水。动脉部分阻塞可导致不同程度的坏死，通常在皮瓣远端更为严重。如果血流连续中断24h、 组织损伤将是不可逆的。另一方面，如果动脉早期再通，至少部分皮瓣会存活下来。皮瓣存活率分析结果显示，复合溶液没有形成永久性阻塞动脉的栓子，实验组和对照组之间的皮瓣存活率没有统计学差异。然而，动物模型在动脉直径、血压和组织对缺氧的耐受性方面与临床样本不同。此外，皮瓣存活试验可能仅模拟填充剂的全皮肤和软组织血管内注射；在眼睛等特殊组织无法耐受缺血和缺氧的情况下，即使是短暂的血管阻塞也是一个安全问题。

尽管迄今为止还没有注射非交联透明质酸的严重并发症的报道，但在高危地区注射非交联透质酸需要谨慎。这项研究的局限性在于，组织病理学观察的最晚时间点是24 h；在这个阶段，填充剂的溶解过程仍然不完整。需要进一步的研究来证实非交联透明质酸可以完全溶解在血管内腔中。此外，进入的填充剂的体积和对容器的影响可以变化，并且可以是动态的。随着时间的推移，动态分析动脉中有多少填充剂会更有说服力。在临床实践中，注射到单个部位的填充剂的体积比在实验模型中大得多。因此，重要的是评估更大的体积是否具有更高的不良反应风险，特别是在靠近眼动脉的区域，如眉间/前额，以获得非交联透明质酸安全性的更全面证据。

结论

非交联透明质酸复合溶液用于最小体积的血管内注射是相对安全的。当结扎IEA的远端时，填充剂在血管中保留至少3 h、 导致血管的暂时性和部分性阻塞，最终导致血管再通。

参考文献

1. Zhang Y, Chen Y, Wang S, Niu H, Yu H, Luo S. Histopathologic analysis of hyaluronic acid composite solution following intravascular injection: Variability and safety. J Cosmet Dermatol. 2023 Jul 10. doi: 10.1111/jocd.15881. Epub ahead of print. PMID: 37430464.