JCI：新药物可限制粘液过多生成以治疗哮喘及COPD

2012年11月26日  --呼吸疾病如哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）是全球常见的死亡原因之一，但一直以来没有有效的治疗方法，以解决死亡的主要原因--粘液的过多产生。

圣路易斯华盛顿大学医学院的医学教授Michael J. Holtzman说：有很好的证据表明，严重的慢性阻塞性肺病或哮喘导致死亡的主要原因是气道粘液阻塞。
 
现在，Holtzman和他的同事阐明了负责呼吸道细胞中的多余粘液产生的分子通路，并利用这些信息，设计了一系列的新的药物抑制了该通路。

他们的研究结果发表在11月26的Journal of Clinical Investigation杂志上。
 
在美国和世界各地，慢性呼吸系统疾病，特别是慢性阻塞性肺病是第三大死因。吸烟和暴露于污染是这些疾病的主要原因。发病率和死亡率有着密切的联系，粘液过多阻塞气道抑制了正常呼吸。然而，还没有有效的治疗方法以抑制呼吸道粘液产生过剩。

新的研究中，科学家们发现一个重要的信号分子CLCA1在黏液产生途径中具有特殊作用。他们表明CLCA1允许IL-13蛋白质开启表达气道细胞主要粘液基因。研究人员还发现，CLCA1需要酶MAPK13的帮助。

虽然没有作用于MAPK13现有的药物，Holtzman说，有几个化合物能抑制酶MAPK14。我们可以利用MAPK14抑制剂来设计新药，这些药物结合MAPK14特定的活性口袋里，以阻止其活性。MAPK13的活性口袋本身具有一定的障碍物，空间结构越来越拥挤，所以这些老药不能进入蛋白活性口袋。

因此，Holtzman和他的团队设计了结构苗条的药物，可避开障碍更好地适应结合MAPK13蛋白质的口袋。

新设计的药物能够更好地绑定在MAPK13口袋，事实上结果表明一些新设计的MAPK13抑制剂降低了培养的人呼吸道细胞粘液的产生达100倍。
 
但这项研究工作必须在人类细胞中进行，因为常用的实验动物有不同的粘液产生途径。例如，MAPK13抑制剂在小鼠体内无效，因为其他类型CLCA和MAPK蛋白可以继续产生多余的粘液。除了慢性阻塞性肺病和哮喘，Holtzman也看到了MAPK13抑制剂对如囊肿性纤维化，甚至普通感冒等存在粘液过多症状的疾病也可能发挥作用。

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IL-13-induced airway mucus production is attenuated by MAPK13 inhibition.
Abstract
Increased mucus production is a common cause of morbidity and mortality in inflammatory airway diseases, including asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), and cystic fibrosis. However, the precise molecular mechanisms for pathogenic mucus production are largely undetermined. Accordingly, there are no specific and effective anti-mucus therapeutics. Here, we define a signaling pathway from chloride channel calcium-activated 1 (CLCA1) to MAPK13 that is responsible for IL-13-driven mucus production in human airway epithelial cells. The same pathway was also highly activated in the lungs of humans with excess mucus production due to COPD. We further validated the pathway by using structure-based drug design to develop a series of novel MAPK13 inhibitors with nanomolar potency that effectively reduced mucus production in human airway epithelial cells. These results uncover and validate a new pathway for regulating mucus production as well as a corresponding therapeutic approach to mucus overproduction in inflammatory airway diseases.