J Hepatology：酮康唑通过下调肝细胞癌中的环氧合酶-2来加剧线粒体自噬以诱导细胞凋亡
2018-12-17 MedSci MedSci原创
肝细胞癌（HCC）是世界范围内的比较常见的癌症，而酮康唑是一种传统的抗真菌剂，是否可以作为癌症治疗的药物目前引起相当大的关注，其作用机制仍未明确。因此本项研究旨在评估酮康唑对HCC的作用并研究其潜在机制。
背景与目的
肝细胞癌（HCC）是世界范围内的比较常见的癌症，而酮康唑是一种传统的抗真菌剂，是否可以作为癌症治疗的药物目前引起相当大的关注，其作用机制仍未明确。因此本项研究旨在评估酮康唑对HCC的作用并研究其潜在机制。
方法
研究人员检测了酮康唑对HCC细胞，细胞系衍生的异种移植物和患者来源的异种移植物（PDX）模型的抗肿瘤作用。通过免疫荧光，免疫印迹和透射电子显微镜分析定量酮康唑诱导的线粒体自噬，并使用线粒体自噬抑制剂来研究线粒体自噬对酮康唑诱导的HCC细胞死亡的作用。使用增益和功能丧失方法评估环氧合酶-2（COX-2）对酮康唑诱导的线粒体自噬的作用。
结果
酮康唑通过在体外和体内触发线粒体自噬来刺激HCC细胞中的细胞凋亡。从机制上讲，酮康唑下调COX-2，导致PINK1积累和随后的Parkin线粒体易位（PRKN），从而促进线粒体介导的线粒体功能障碍。抑制线粒体自噬减轻了酮康唑诱导的线粒体功能障碍和细胞凋亡，支持线粒体自噬在酮康唑抗肿瘤作用中的因果作用。在HCC PDX模型中，酮康唑表现出显着的抗肿瘤作用，其特征在于COX-2下调，线粒体自噬激活和凋亡诱导。此外，酮康唑与索拉非尼协同作用以抑制体内 HCC异种移植物生长。
结论
本项研究结果证明了酮康唑和线粒体自噬机制之间联系，为在HCC治疗中使用酮康唑提供了理论证据。
原始出处：
Yan Chen. et al. Ketoconazole exacerbates mitophagy to induce apoptosis by downregulating cyclooxygenase-2 in hepatocellular carcinoma. J Hepatology. 2018.
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