JACC-BTS 天津医科大学郑祥建教授团队揭示心外膜CCM信号在心脏发育及心脏再生修复中的重要作用机制

心血管疾病是全球最主要的死亡原因，心力衰竭是多种心脏疾病的终末期状态，严重危害人类健康，也给整个社会带来了极大的医疗负担。其中，心肌梗死导致心力衰竭，心肌梗死发生后缺血区心肌细胞凋亡坏死并伴随大量纤维化，导致心脏重构不良。因此，促进心肌细胞再生，恢复有功能的心肌细胞数量，从根本上修复受损的心肌组织、恢复心脏功能是治疗各种心脏损伤疾病的理想策略。

在哺乳动物的胚胎发育过程中，心脏是最早形成的器官之一，其由心外膜、心肌层和心内膜组织构成。心外膜对心脏起着保护作用，并在心脏的发育和修复过程中提供关键的信号传导和特定细胞来源。前期研究表明，CCM信号在心内膜和心脏发育阶段发挥重要功能，维持心脏胶质进而促进心脏发育。

2023年11月8日，天津医科大学基础医学院郑祥建教授课题组在JACC: Basic to Translational Science发表题为“Epicardial CCM2 Promotes Cardiac Development and Repair Via its Regulation on Cytoskeletal Reorganization”的研究论文，探讨了心外膜CCM信号在心脏发育及心脏再生修复中的重要作用。

首先，研究人员探究了心脏发育和再生过程中心外膜CCM信号发挥的作用。利用条件性敲除小鼠分析了心外膜敲除Ccm2基因(Wt1^GFPCre；Ccm2^fl/fl)后不同阶段胚胎基因型数目及心脏形态组织学变化，发现Wt1-Cre介导的心外膜Ccm2缺失导致小鼠胚胎妊娠中期死亡。组织学分析显示，在E12.5阶段心外膜Ccm2缺失的心脏心壁变薄，心肌层不能压实。研究人员利用免疫荧光方法证明了心外膜Ccm2敲除小鼠的心外膜黏附、增殖、分化能力下降，迁移进入心肌层的能力也下降。

此外，研究人员通过分离培养发育时期的心脏外膜细胞，并通过动态荧光示踪及转录组测序分析发现，心外膜细胞中Ccm2缺失会影响细胞骨架和基质基因的表达，这些基因编码的蛋白质水平可能参与了细胞形态、细胞极性和粘附活性的形成。在体内，Ccm2缺乏会影响细胞对心肌的粘附，并减慢其覆盖心肌的迁移速度。

损伤后的心脏能否实现再生功能，是目前心血管领域的重要研究方向。研究人员利用Ccm2^fl/fl与Wt1^creERT2小鼠杂交获得心外膜细胞诱导敲除Ccm2基因(Wt1^creERT2；Ccm2^fl/fl)的小鼠，建立成年小鼠心梗模型来探讨Ccm2在心脏再生及修复过程中的重要作用。在成年小鼠心脏受损后，心外膜Ccm2敲除小鼠心脏收缩功能下降，心肌细胞凋亡增加，纤维化程度加重，表明心外膜CCM2信号参与调控心脏再生修复。

综上所述，该研究通过体内分析和体外培养，证明心外膜缺失Ccm2基因导致胚胎致死，胚胎期心脏发育不良，心外膜功能缺陷；在成年小鼠心外膜缺失Ccm2基因影响受损心脏再生与修复，加剧纤维沉积，心功能受损。进一步探究发现心外膜CCM2通过调节细胞骨架重构和细胞外基质分泌在心脏发育和再生中起关键作用，为心脏病的转化研究和治疗策略开辟了新的可能性。

专家介绍：郑祥建，天津市特聘教授，天津医科大学基础医学院药理学系主任。主要研究方向为心脑血管的发育和疾病的分子机理。专长建造和利用遗传工程修饰的模式动物以及各种细胞与分子技术剖析人类疾病的发病机制，探寻药物靶点。郑祥建教授长期致力于海绵状脑血管畸形(CCM)致病基因的致病机理研究，系统地剖析CCM致病基因的分子信号通路, 建立CCM疾病的动物模型及其检测方法，探索CCM疾病的药物疗法，是脑海绵状血管畸形研究领域的国际知名专家。本文的第一作者王蕊毕业于天津医科大学基础医学院药理学系，现为天津医科大学医学技术学院讲师，目前主要研究方向为CCM信号通路与肾脏疾病。本课题在实验技术和实验设备方面得到南开大学赵强教授团队和天津医科大学徐哲龙教授团队的大力支持。

原文链接：

https://www.jacc.org/doi/10.1016/j.jacbts.2023.09.004