Cancer：伴1q21 gain/amp新诊断多发性骨髓瘤：缓解更快但生存较差
2023-02-07 聊聊血液 聊聊血液 发表于上海
1q21 gain/amplification（gain/amp）是多发性骨髓瘤（MM）中常见的细胞遗传学异常 (CA)，在新诊断MM (NDMM) 中的发生率为35%-40%，可导致多个基因失调。
1q gain/amp
1q21 gain/amplification（gain/amp）是多发性骨髓瘤（MM）中常见的细胞遗传学异常 (CA)，在新诊断MM (NDMM) 中的发生率为35%-40%，可导致多个基因失调，如CKS1B、MCL和ADAR，并与疾病进展相关。近期的多项研究已经证明 1q gain/amp作为MM生存的不良预后因素，R2-ISS分期和梅奥分期MASS也已将其纳入，但R2-ISS分期中1q gain/amp的权重（0.5）低于其他变量。
MM治疗反应的动力学一直是有争议的领域，一些报告显示早期应答者的生存期更好，而其他报告显示早期较晚期应答者之间的结局更差，甚至无显著差异，但很少有研究指出MM中反应动力学与CA的关系。
复旦大学附属中山医院刘澎教授团队开展了一项回顾性研究，旨在评估1q gain/amp对治疗缓解率、缓解动力学和生存期的影响，该研究依托于该院的大样本真实世界NDMM患者，这些患者接受当前的治疗方案包括蛋白酶体抑制剂 (PI)、免疫调节药物 (IMiD)、和自体干细胞移植 (ASCT)。研究结果近日发表于《Cancer》。
研究结果
该研究分析了2013年1月至2021年12月在复旦大学附属中山医院治疗且有FISH状态的新诊断MM患者，FISH检测包括del(13q)、de l(17p)、t(4；14)、t(11；14)、t(14；16) 和gain/amp(1q)。
1q gain/amp患者的临床特征
1068例NDMM患者中共有781例患者的确切状态为1q21，405例患者(51.9%)显示 1q21/CKS1B FISH 探针阳性，组成1q gain/amp队列；1q gain/amp队列中位年龄65岁，男性占62.9%，ISS的分布为：I期214例 (27.4%)，II期185例 (23.7%)，III期351例 (44.9%)。
与 1q gain /amp 相关的提示侵袭性疾病的临床基线特征包括：贫血、血小板减少、低白蛋白血症、肾衰竭、乳酸脱氢酶 (LDH) 和β2-微球蛋白 (β2MG) 升高、免疫固定电泳 (IFE) IgA型以及 ISS 和 R-ISS III 期（表1）。但1q 拷贝数 (CN) 状态之间未显示基线特征的明显差异：1q gain (CN=3，n=240) 和1q amp（CN>3，n=137）。
与无1q gain/amp患者相比，携带1q gain/amp患者与 del(13q)（p<0.001）、t (4;14)（p<0.001）和del(17p)（p=0.02）相关（表1）。作者进一步描述了所有患者中其他CA的一致性，在 1q gain/amp 患者中，前3位最常见的 CA 组合为仅1q gain/amp (n=96，23.7%)、1q gain/amp 伴del(13q) (n=94，23.2%) 和 1q gain/amp伴del(13q) 和t(4；14) (n=65，16.0%)。在无1q gainamp患者中，前3位最常见的FISH状态为全阴性 (n=173，46.0%)、t(11；14) (n=48，12.8%) 和del(13q) (n=45，12.0%)。
1q21 gain/amp在NDMM中的预后作用
在检测到 1q21 状态的781例患者中，695例患者的治疗和缓解数据可用，构成生存分析集。大多数患者 (n=675，97.1%) 暴露于PI，其中417例患者 (60.0%) 接受含PI的治疗方案、258例(37.1%)接受含PI+IMiD 的治疗方案；82例患者中进行了一线ASCT（在诊断日期后12个月内接受移植）。
中位随访20.7个月，与无1q gain/amp的患者相比，1q gain/amp患者的 PFS（中位PFS 36.0个月vs. 71.1个月，p<0.001）和OS（中位OS 53.0个月vs. 未达到，p=0.003）均较差，（图1A，D）。
根据基线特征进行调整后，根据ECOG> 2、LDH升高、ISS III期、del(17p)、del(13q) 和t(4；14)进行单变量分析，在多变量 Cox 回归分析中，1q gain/amp 维持了 PFS 独立不良预后价值的作用（HR=1.69，p=0.001）。OS方面，经ECOG > 2、LDH升高、del(17p) 和 ISS III 校正后，多变量分析中的 1q gain/amp 值非常接近显著性水平（HR=1.37，p=0.06）（表2）。
1q拷贝数和克隆大小对生存的影响
1q gain患者 (n=208，61.7%) 和 1q amp 患者 (n=129，38.3%) 的生存结局相似，如图1B、E所示。1q gain /amp的克隆大小介于4%-95%，根据最大χ2分析结果，29%的克隆大小是最有效区分两个预后组的 1q gain/amp 最佳截断点。1q gain/amp克隆大小为 5%-29% 的患者PFS显著长于另一组（中位PFS未达到vs. 26.5个月，p<0.001）（图1C、F）。
治疗对1q gain /amp生存的影响
在 1q gain/amp 患者中，219例接受含PI治疗方案，132例接受含PI+IMiD方案，其PFS（中位PFS 36.0个月vs. 35.2个月，p=0.97）和OS（中位OS 50.6个月vs.53.0个月，p=0.10）结局相当，如图2A、D所示。37例 (10.2%) 1q gain/amp 患者接受了一线ASCT，其PFS高于未移植患者（中位PFS 61.7个月vs. 33.4个月，p=0.009）；但ASCT的 OS 获益仅接近显著性限度（中位OS 未达到vs. 53.0个月，p=0.16）（图2B、E）。然而该有限队列中，一线ASCT仅消除了 1q gain患者 (CN=3) 的不良预后影响，但未消除1q amp患者 (CN>3) 的不良预后影响，当然这需要更大的样本量来证实（图2C、F）。作者评估了1q gain/amp 与 MRD 状态（FCM，灵敏度10-6）之间的关系 (n=585，84.2%)，发现即使达到MRD阴性，但与无1q gain/amp 的患者相比，1qgain/amp的患者仍表现出 PFS 和 OS 降低，并具有相当大的显著性趋势（PFS 为p=0.074，OS 为p=0.077）。
1q gain /amp与缓解率和缓解动力学
有和无1q gain/amp的患者的ORR无显著差异（79.0% vs. 77.8%，p=0.694），≥VGPR率（55.5% vs. 57.4%，p=0.626）和CR率（31.2% vs. 37.5%，p=0.079）也无差异。此外还通过一线诱导方案和一线ASCT治疗对比了两组之间的缓解率，同样未显示显著差异。
1q gain/amp患者比无1q gain/amp的患者更快达到VGPR（至 VGPR 的平均时间TVGPR为77天vs. 100天，p=0.001）（图3A）;中位至VGPR为54天，但在至≥CR的时间方面差异不显著（p=0.612）。然而在缓解深度方面，无1q gain/amp的患者比1q gain/ amp患者CR率更高：诱导治疗2个周期后，无 1q gain的患者中23.1%达到CR，1q gain/amp 患者中仅11.5%，具有显著差异（p=0.003）（图3C，D）。此外在最佳缓解点，1q gain/amp 患者中约41.5%迅速达到VGPR，但缓解深度较低，而无1q gain/amp 的患者缓解缓慢但深度缓解率更高（定义为≥CR率）（26.7% vs. 14.5%，p<0.001）（图3E、F）。同时，两组达到MRD阴性的动力学相当（至首次 MRD 的平均时间为154天vs. 172天，p=0.298），但无1q gain/amp 患者一线治疗后达到MRD的比率明显更高（36.5% vs. 27.6%，p=0.021）。
在 1q gain/amp 患者中，早期应答（TVGPR <33天）和晚期应答（TVGPR>87天）组之间的基线临床特征相当；但两组之间的 FISH 状态方面，早期应答者中 1q gain联合其他 CA 的组合更多（86.8% vs. 68.2%，p=0.027）（图4A）。在按 CA 状态分类的三组（全阴性组、单独1q gain/amp [仅1q+]组和 1q gain/amp 伴其他CA[1q+加CA组]）中，反应动力学彼此不同， mTVGPR分别为101天、83天和60天；每对之间的 TVGPR 差异具有统计学显著性（图4B）。1q+加CA组的中位 PFS 低于其他两组（中位PFS 18.7个月vs. 33.4个月，p=0.034；18.7个月vs. 未达到，p<0.001）；在 OS 方面，1q+加CA组的预后结果比全阴性组更差（中位OS 49.4个月vs. NR未达到，p=0.002），但1q+加CA组与仅1q+组的结局相似（p=0.447）（图4C）。
1q gain/amp的风险分层系统
1q gain/amp 患者的单变量和多变量生存分析结果见表3。作者建立了新的风险分层系统，涵盖 1q gain/amp 患者的所有独立预后因素。
其中早期应答（TVGPR <33天）、ISS III和t(4；14) 是与 PFS 降低相关的独立风险因素。在这些患者中，55例 (27.5%) 无风险因素（低危），80例 (40%)有一个风险因素（中危），65例 (32.5%)有两个以上风险因素（高危），这3类的中位 PFS 分别为未达到、35.2个月和20.7个月。新模型的 C 指数为0.631，高于 1q gain/amp 患者中关于其 PFS 的R2‐ISS(0.537)、R‐ISS（0.598）和ISS(0.550)（图5A）。根据不同年龄组评估预后能力，在< 65岁的患者中，低、中和高危组的中位 PFS 分别为未达到、47.7和18.8个月；在≥65岁的患者中中位 PFS 分别为53.0、30.3和21.0个月。验证队列纳入多发性骨髓瘤研究基金会队列（MMRF）的227例1q gain/amp 患者，其中分别有62例 (27.3%)、107例 (47.1%) 和58例 (25.6%) 患者归类为低、中和高危组，中位 PFS 分别为未达到、31.7和20.4个月（p<0.001）（图5B），中位 OS 分别为73.6、未达到和55.5个月（P=0.012）（图5C）。
结论
1q gain/amp 与侵袭性临床特征相关，可能是一个独立的不良预后因素。尽管 1q gain /amp 的患者比无1q gain /amp 的患者更快达到≥VGPR缓解，但其缓解深度相似甚至更差，因此这些快速应答者的生存结局更差。作者建立的1q gain/amp的新风险分层系统有助于识别真正的高危患者，并有助于指导治疗决策。
参考文献
Yawen Wang, Jiadai Xu, Bei Xu,et al. The prognostic role of 1q21 gain/amplification in newly diagnosed multiple myeloma: The faster, the worse.Cancer . 2023 Jan 27. doi: 10.1002/cncr.34641.
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总的来说，GPRC5D似乎是 MM 患者的高活性免疫治疗靶点，GPRC5D T细胞衔接器的可用性可能会扩大患者可用的治疗选择，当然确定定使用这些药物的最佳环境以及进一步评估和减轻潜在的在靶、肿瘤外毒性仍有许多工作要做
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1q gain/amp的新风险分层系统有助于识别真正的高危患者，并有助于指导治疗决策。
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