ACTA NEUROPATHOLOGICA：阿尔茨海默病的病理进展与低循环胆碱水平有关

阿尔茨海默病（AD）是一种神经退行性疾病，目前影响650万65岁及以上的人，预计到2060年将增加到1,380万。AD的特点是存在淀粉样蛋白β（Aβ）斑块和神经纤维tau缠结（NFT），导致记忆和其他认知能力的逐渐丧失。

虽然AD的临床症状通常在晚年出现，但有一个漫长的临床前阶段，包括分子失调——例如，肿瘤坏死因子α（TNFα）等神经炎症因子的升高——这有助于发病机制。更好地了解临床前过程可以预防或延缓疾病的发展。

缺乏膳食营养素等环境因素可能导致AD发病机制。胆碱是一种B样微量营养素，在广泛的器官系统中发挥着关键作用，包括作为乙酰胆碱（ACh）和细胞膜脂质的前体。只有30%的所需胆碱是由肝脏中的磷脂酰乙醇胺-N-甲基转移酶（PEMT）内源性产生的；其余的必须食用。医学研究所的膳食指南侧重于肝脏健康，建议男性和女性分别为550毫克和425毫克/天，为满足胎儿发育要求的孕妇建议550毫克/天。

空腹、非怀孕人类中正常循环胆碱浓度为~9.56 ± 0.49微摩尔/升。循环胆碱水平由胆碱供应和组织积累胆碱的能力控制。胆碱通过血脑屏障的输送速度完全取决于循环胆碱浓度，需要胆碱转运体。膳食胆碱缺乏会产生有害后果，包括非酒精性脂肪性肝疾病、葡萄糖代谢受损、心血管疾病和认知受损。令人震惊的是，全世界都观察到胆碱缺乏症，包括约90%的美国人，男性的平均饮食摄入量为402毫克/天，而女性每天只摄入278毫克。值得注意的是，胆碱调节代谢功能，其失调会增加AD患病率，女性的AD发病率更高。

最近的工作强调了胆碱对健康认知衰老的重要性，缺乏可促进AD的发展。与每天摄入<187.6毫克/天的老年人相比，每天摄入187.6-399.5毫克胆碱的老年人认知能力下降较少。此外，最近的一份报告显示，在整个生命周期内低膳食胆碱摄入量（<215毫克/天）会增加痴呆症的风险。然而，这些报告是基于膳食补充剂问卷的估计，而不是基于测量的循环胆碱。

此外，rs7946 PEMT单核苷酸多态性增加AD发病率，ACh的降低是AD的一个有据可查的疾病特征。AD小鼠模型证实了膳食胆碱对健康衰老的重要性；膳食胆碱高于建议的每日剂量可以防止认知衰退和AD病理，而胆碱缺乏会加剧病理。通过血清、血浆或脑脊液评估AD患者循环胆碱的研究是混合的；虽然一些研究报告称，在AD病例中循环胆碱减少，而另一些研究则显示增加或没有变化。

然而，迄今为止的研究尚未直接测量循环胆碱的差异如何与特定的病理负担相对应。此外，代谢组学研究表明，神经系统疾病伴随着过多的代谢变化。然而，AD中与胆碱改变相对应的失调的代谢物尚未阐明，可能会揭示新的疾病机制和疾病进展的生物标志物。

2023年8月7日发表在ACTA NEUROPATHOLOGICA的文章，研究人员试图利用轻度认知障碍（MCI）、中度AD、重度AD和各自健康老年匹配对照组患者的样本，了解血液中循环胆碱与AD病理进展之间的联系。此外，研究人员研究了膳食胆碱缺乏和补充在两个小鼠AD模型中的作用，以了解体内饮食调节的后果如何与人类患者血清中观察到的差异重叠。最后，研究人员进行了代谢组学分析，以评估与胆碱和疾病进展相关的人类代谢组紊乱。

本文检查了与年龄匹配的对照组MCI患者和Braak阶段的这些关联，以及中度AD（中度至频繁的神经性斑块，Braak阶段=IV）或严重AD（频繁的神经性斑块，Braak阶段=VI）的第二个队列中的这些关联。对AD队列的血清进行了代谢组学分析。然后，我们评估了3xTg-AD小鼠膳食胆碱缺乏症（Ch−）和APP/PS1小鼠（AD的两个啮齿动物模型）中胆碱补充（Ch+）的影响。循环胆碱水平降低，而促炎细胞因子TNFα在MCI稀疏病和高病理病例的血清中升高。

胆碱缺乏的饮食导致胆碱和ACh减少，但在7个月和12个月时TNFα升高

胆碱降低和TNFα升高与更高的神经质斑块密度和布拉克阶段相关。在AD患者中，我们发现胆碱及其衍生物乙酰胆碱（ACh）的降低，TNFα升高。胆碱和ACh水平与神经性斑块负荷、Braak阶段和TNFα呈负相关，但与MMSE和大脑重量呈正相关。代谢物L-缬氨酸、4-羟基苯基吡鲁维奇、甲基丙二醇酸和阿魏酸与循环胆碱水平显著相关。在3xTg-AD小鼠中，Ch−饮食增加了皮质组织中的淀粉样蛋白-β水平和tau磷酸化，以及血液和皮质组织中的TNFα，与严重的人类AD特征相似。相反，Ch+饮食增加了胆碱和ACh，同时降低了APP/PS1小鼠大脑中的淀粉样蛋白β和TNFα水平。

综上所述，低循环胆碱水平与炎症和神经病理学增加有关，这表明应同时摄入足够的膳食胆碱和监测循环胆碱水平，以促进健康衰老。虽然在AD的高级阶段提供时，充分甚至补充膳食胆碱摄入量可能无法减少斑块或缠结，但它对整个成年期的身体和大脑正常功能至关重要，作为抑制AD病理进展的预防策略。

原始出处

Judd, J.M., Jasbi, P., Winslow, W. et al. Inflammation and the pathological progression of Alzheimer’s disease are associated with low circulating choline levels. Acta Neuropathol146, 565–583 (2023). https://doi.org/10.1007/s00401-023-02616-7