食管癌综合治疗新进展

新辅助放化疗的细节把控

新辅助放化疗（neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT）联合食管切除术是目前局部进展期EC患者的标准治疗模式，国内外指南均作为I类推荐指导临床应用。新辅助治疗能够减小原发病灶体积、提高R0切除率（显微镜下无残留）、清除微转移病灶降低复发风险，进而改善术后长期生存。CROSS研究和NEO-CRTEC5010研究长期随访数据显示，针对局部进展期EC患者，无论鳞癌还是腺癌，均能带来长期生存获益。

既往直接比较nCRT和新辅助化疗在食管或食管胃交界腺癌的临床研究显示两组患者生存率差异无统计学意义，这是否适用于食管鳞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）目前仍不明确。除此之外，食管微创切除术的术式革新降低了患者的身体损伤和围术期并发症。基于以上因素，Wang等比较了nCRT对比新辅助化疗后行微创食管切除术治疗局部晚期ESCC的随机对照研究，264例患者1：1 随机分入两组，放疗剂量40Gy/20次。结果显示，放疗组1年总生存率（overall survival，OS）稍高（87.1% vs 82.6%，P=0.30），差异无统计学意义。病理完全缓解率（pathologic complete response，pCR）和病理淋巴结阴性率明显高于化疗组（35.7% vs. 3.8%，P<0.01；66.1% vs. 46.2%，P=0.03），差异具有统计学意义。肿瘤相关死亡风险更低（6.8% vs.14.4%，P=0.046），两组术后并发症发生率、90天围手术期死亡率、R0切除率和非肿瘤相关死亡率相似。结果表明nCRT对比新辅助化疗具有相似的安全性和更高的 pCR，nCRT 是否优于术前化疗仍需长期随访结果。2022年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会公布了JCOG110-9NExT研究的生存数据，该研究比较了多烯紫杉醇、顺铂和5-氟尿嘧啶（5-FU）的三药联合新辅助化疗方案（DCF），顺铂联合5-FU双药新辅助化疗方案（CF）和nCRT方案（CF-RT）在局部晚期ESCC中的疗效，结果显示三组方案3年OS分别为72.1%、62.6%、68.3%，无进展生存率（progression-free survival，PFS）分别为61.8%、47.7%、58.5%，中位OS分别为未达到、4.6年、6.0年，中位PFS分别为未达到、2.7年、5.3年。这项研究表明，DCF与CF相比患者生存率有显著提高，可能成为ESCC患者新辅助治疗的标准治疗方案。一项nCRT联合免疫治疗的Ⅱ期研究入组40例可切除食管腺癌患者，在CROSS研究方案的新辅助阶段加入5个周期阿替利珠单抗，其中85%（34/40）的患者完成了全部免疫治疗，6例患者出现不同程度免疫相关不良反应，治疗相关不良反应总体可控。83%（33/40）的患者接受了手术，且全部为R0切除，30%（10/33）的患者达到pCR，通过与nCRT患者术后标本的病理反应分级进行倾向匹配，和匹配后人群相比，OS和PFS差异无统计学意义。该研究提示 nCRT联合阿替利珠单抗治疗可切除食管腺癌具有可行性，但需要在探索生物标记物的基础上阐明治疗潜力。

目前nCRT的术前最佳放疗剂量尚未统一，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐术前放疗剂量为41.4～50.4Gy/1.8～2.0Gy。到目前为止，鲜见直接比较不同术前放疗剂量疗效的随机对照试验。但越来越多证据表明，40.0~41.4Gy的术前剂量对预后没有负面影响。Li等通过系统综述探讨了接受nCRT 的EC和食管胃交界癌患者的最佳分割剂量。分析显示低生物等效剂量（biologically equivalent doses，BED≤48.85 Gy10）放疗患者的OS和PFS显著高于高剂量放射治疗（BED>48.85 Gy10）的患者，并且治疗相关不良事件和远处转移率更低。虽然目前NCCN指南对于术前放疗剂量并未根据病理类型、原发肿瘤部位等进行区分，但鳞癌或腺癌、EC或食管胃交界癌的最佳术前放疗剂量可能并不一致，这还需要更多的研究证实。

辅助治疗带来生存获益

淋巴结转移是可手术EC的重要预后因素，既往研究显示新辅助治疗后淋巴结阳性的患者生存率较低，Leng等分析了NEOCRTEC5010研究中两组患者的病理淋巴结状态对预后的影响及复发危险因素。结果显示无论是否接受nCRT，术后病理淋巴结阳性者的OS和无病生存率（disease-free survival，DFS）均显著低于阴性患者，是ESCC的预后不良因素。对于接受 nCRT后预后较差的淋巴结阳性患者，Check-Mate577研究已经证实，术后辅助免疫的维持治疗，可以显著提高DFS。这项研究共入组Ⅱ～Ⅲ期食管或食管胃交界癌患者1085例，794例患者在经过nCRT后未达pCR，该部分患者以2：1随机分入两组，分别接受纳武利尤单抗或安慰剂的辅助治疗。结果显示，辅助免疫治疗组和安慰剂组患者的中位DFS 分别为22.4个月和11.0个月，差异无统计学意义（P<0.001）。在PD-L1表达（≥1%或<1%）、病理淋巴结状态（≥ypN1或ypN0）和病理分型（鳞癌或腺癌）的亚组分析中，辅助免疫治疗均带来生存获益。研究者评估的3~4级药物相关不良反应发生率分别为13%和6%。该研究显示辅助免疫治疗能够给接受过nCRT的食管或食管胃交界癌术后未达pCR患者延长DFS，带来生存获益。另一项Ⅱ期研究则对比德瓦鲁单抗和安慰剂作为辅助治疗在nCRT后R0切除的EC患者中的生存数据，纳入了pCR和非pCR的全部患者，86例患者被随机分入免疫治疗组和安慰剂组。两组的1、3年DFS分别为71%、55%和73%、61%，OS分别为91%、71%和88%、68%，差异无统计学意义。亚组分析显示，pCR和非 pCR的DFS和OS以及安全性方面，两组均无明显差异。这项研究的阴性结果可能与纳入条件和样本量较小相关，pCR患者总体预后极好，复发率显著低于非pCR患者，患者可能从免疫辅助治疗中获益较小。对于仅接受新辅助化疗或化疗免疫联合治疗的非 pCR患者是否也能从术后免疫维持治疗中获益仍需更多的研究证据。随着药物治疗的不断发展，将来的治疗模式应该是全程管理，即在药物治疗基础上的“围手术”或“围放疗”的治疗模式，且"围放疗"治疗的最大优势便是器官保留。

尽管国内外指南均推荐对可切除EC行nCRT加手术的综合治疗，但真实世界中，中国很多患者首先接受了手术治疗。针对这部分患者，既往多项研究显示对于术后病理Ⅲ期或淋巴结阳性的患者，术后放疗可显著降低局部复发率，提高生存率。Ni等开展了一项Ⅲ期随机对照研究，将 p ⅡB～Ⅲ期的 ESCC 患者分为单纯手术组、术后放疗组和术后同步放化疗组，结果显示，辅助治疗组3年DFS和OS明显优于单纯手术组（53.8%vs.36.7%，P=0.020；63.9%vs.48.0%，P=0.025）。三组患者的3年DFS分别为36.7%、50.0%、57.3%，OS分别为48.0%、60.8%、66.5%，数据显示辅助治疗有较好的安全性且未增加死亡风险，术后采用小野放疗的同步化疗方案安全有效。

围根治性同步放化疗策略探索

根治性同步放化疗（definitive concurrent chemo-radiotherapy，dCCRT）是不可手术局部晚期EC患者的标准治疗方案，其主要基于RTOG8501和RTOG9405研究的结果支持。尽管近年来放化疗取得长足进展，但接受dCCRT后EC患者的预后仍然较差，超过50%的患者会出现局部或远处复发。因此，迫切需要更有效的治疗方案提高这部分患者生存，有研究显示出多烯紫杉醇联合顺铂的诱导化疗可使ES-CC获益，但缺乏高级别证据。Liu等开展了一项评估不可手术胸段ESCC行dCCRT加诱导化疗疗效的随机对照研究，110例患者按1：1随机分入两组，诱导化疗方案为行多烯紫杉醇联合顺铂2个周期（3 周1次）。dCCRT方案为放疗剂量60Gy/28次，同步行多烯紫杉醇联合顺铂5个周期（1次/周）。结果显示 dCCRT组加用诱导化疗未显著提高总体有效率(overall response rate,ORR)(74.5% vs.61.8%,P=0.152）和 3年OS、PFS（41.8% vs.38.1%，P=0.584；30.6%vs.29.8%，P=0.770），两组3级及以上不良事件相似。但进一步分析显示，对诱导化疗有效的患者，OS和PFS优于初始治疗为dCCRT的患者（80%vs. 38.1%，P<0.001；55.3%vs.29.8%，P<0.001）。此研究证实诱导化疗能够作为区分获益人群的治疗手段，但如何能挑选出部分对诱导化疗有效的患者，还需要进一步研究。

在dCCRT的基础上加入免疫治疗是目前的研究热点，Zhang等开展的一项 dCCRT联合卡瑞利珠单抗治疗不可手术局部晚期ESCC的I期研究入组的20例患者中，8例（40%）发生严重不良事件（放射性食管炎4例，食管痿、放射性肺炎、肺部感染各2例），无治疗相关死亡，13例（65%）患者在40Gy照射后评估客观有效。2年OS和PFS分别为69.6%和65.0%，既往两项Ⅲ期研究显示单纯同步放化疗患者的3年OS和PFS约40%~53%和30%~50%，结果显示根治性同步放化疗联合卡瑞利珠单抗一线治疗ESCC的安全性总体尚可，抗肿瘤疗效良好，值得进一步研究。有研究在 dCCRT的基础上联合德瓦鲁和替西木单抗2种免疫抑制剂治疗局部晚期ESCC. 40例患者2年PFS和OS分别为57.5%和75.0%。与匹配的75例仅行dCCRT历史对照组比较，加入免疫后PFS和OS的风险比分别降低48%（HR=0.52. P=0.040）和51%（HR=0.49，P=0.043），特别是PD-L1 阳性组PFS和OS明显优于PD-L1阴性组（HR=0.20，P<0.001；HR=0.16，P=0.001）。该研究进一步凸显了免疫联合dCCRT治疗带给局部晚期ESCC患者的前景。KUNLUN、Keynote975、RATIONALE 311等正在进行dCCRT联合或不联合免疫治疗的随机对照研究。

基于同步加量的调强放疗能够在缩短总治疗时间的情况下，可能通过增加高危区域的总剂量来进一步改善局部控制。尽管早期研究取得了部分成果，但其对疗效和耐受性的长期影响仍不清楚。Chen 等开展的随访长达5年的前瞻性Ⅱ期研究评估了同步加量调强放疗应用于dCCRT治疗ESCC的长期疗效和晚期不良反应发生情况，所有患者均给予肿瘤区66 Gy、预防区54Gy的剂量。5年局部区域控制率和OS分别为70.8%和58.4%。不良反应显示，17 例患者出现严重晚期毒性（19.5%）。该研究报道的5年OS高达58.4%，几乎达到了NEOCRTEC5010研究nCRT患者的5年OS（59.9%），但该结果似乎与两项已报道的前瞻性Ⅲ期随机对照结果不一致。ARTDECO和来自中国的随机对照研究显示，50Gy的根治性放疗剂量远期生存上不差于60Gy。因此推断，仍然可能有部分患者能从高剂量放疗中获益，但是目前还无法提前分辨出何种患者需要高剂量照射，何种患者仅用低剂量就可以获得长期生存。另外，高剂量放疗带来的晚期反应，如食管狭窄、溃疡等，也是不容忽视的问题。

老年患者的根治性放化疗

目前EC患者的中位发病年龄是68岁，其中40%的患者确诊时已超过70岁，随着预期寿命的延长和人口老龄化，如何找到适用于老年EC患者的治疗方法越来越重要。标准静脉化疗药物毒性较大，大多数老年患者无法完成标准的dCCRT。一项放疗联合S-1的dCCRT研究入组了298例IB~ⅣB期（ⅣB期：仅锁骨上/腹腔淋巴结转移）老年EC患者。放疗联合S-1组和单纯放疗组的总完成率分别为77.2%和89.9%，同步放化疗组的完全缓解率和2年OS明显高于单纯放疗组（41.6%vs.26.8%，P=0.007；53.2%vs.35.8%，P=0.002）。

不良反应方面，同步放化疗组出现中性粒细胞减少（33.8%vs.22.1%，P=0.04）、血小板减少（25.7% vs.12.8%，P=0.007）和便秘（15.5% vs.7.4%，P=0.04）的比例更高，≥3级不良反应中除白细胞减少（9.5% vs.2.7%，P=0.01）以外两组相似，需要特别注意，两组分别有3例（2.0%）和4例（2.7%）由放射性肺炎或肺炎相关导致的治疗相关死亡。以上结果显示联合S-1的dCCRT是老年EC患者的治疗新选择，在联合化疗的同时，放疗剂量可以适当降低。一项评估同步加量放疗联合顺铂/S-1治疗老年ESCC疗效和不良反应的Ⅱ期研究共入组37例Ⅱ～ⅣA期患者，主要研究终点ORR为88.9%，中位OS和PFS为27.7个月和13.8个月，2年OS、PFS 分别为57.5%、37.5%。3级及以上贫血、中性粒细胞减少和血小板减少的发生率分别为2.7%、10.8%和13.5%，3级及以上食管炎和肺炎的发生率分别为18.9%和2.7%。结果表明同步加量联合顺铂/S-1方案治疗老年ESCC可获得满意的有效率、生存期，不良反应可耐受。上述两项研究2年OS有些差异，目前认为对于身体状况较好的老年患者，可以考虑双药化疗联合放疗，或者一种静脉化疗联合口服化疗药的方案。但对于某些并不适合化疗的患者，仅行单纯放疗，疗效亦欠佳。

晚期 EC的治疗新选择

既往晚期EC患者预后差，中位OS仅为7.0~13.0个月。免疫时代的到来，改善了晚期EC患者的生存。KEYNOTE-590研究比较了帕博利珠单抗联合化疗对比单纯化疗在晚期EC中的生存数据，两组中位OS和PFS分别为12.4、9.8个月（P<0.0001）和6.3、5.8个月（P<0.0001），亚组分析显示中国人群中位OS和PFS两组分别为10.5、9.8个月和6.2、4.6 个月。≥3级治疗相关不良事件，两组分别为72%和68%。CheckMate-648研究则将970例晚期EC 患者按1：1：1随机分配到纳武利尤单抗联合化疗组、纳武利尤联合伊匹木单抗组和单纯化疗组。结果显示，免疫联合化疗组 OS显著高于单纯化疗组，总人群和PD-L1表达≥1%亚组人群中，中位OS分别为13.2、10.7个月（P=0.002）和15.4、9.1个月（P<0.001）。双药免疫组OS也同样优于单纯化疗组，总人群和PD-L1表达≥1%亚组人群中，中位OS分别为12.7、10.7个月（P=0.01）和13.7、9.1个月（P=0.001）。PFS方面，PD-L1表达≥1%亚组人群中，免疫治疗联合化疗组优于单纯化疗组（P=0.002），而双药免疫治疗组未带来无进展生存获益。安全性方面，治疗相关3～4级不良事件发生率，三组分别为47%、32%和36%，未出现新的安全信号。双药免疫治疗去化疗的治疗模式. 也为不能耐受化疗的患者提供了一种新的选择。除此之外，ESCORT-1st、ORIENT-15、JUPITER-06研究分别就卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、特瑞普利单抗联合化疗对比单纯化疗在晚期EC的疗效对比中取得阳性结果，以上多项研究结果成功改写了晚期EC治疗指南，免疫联合化疗成为一线治疗新选择。目前靶向联合免疫治疗（安罗替尼、阿帕替尼、仑伐替尼等）加化疗治疗晚期EC成为重点探索方向，多项研究正在进行中，2022年美国临床肿瘤年会公布了一项安罗替尼联合免疫治疗晚期ESCC患者的回顾性研究，分析显示有效率为33.3%，完全缓解率为81.0%。中位PFS为8.1个月，中位OS未达到。安全性方面，仅9.5%的患者出现3~4级血液毒性（淋巴细胞减少），显示出靶向联合免疫治疗的巨大潜力。靶向药物（西妥昔单抗、尼妥珠单抗）联合方案也在探索中，并已显示出初步疗效。

结语

从EC综合治疗的研究可见，针对某一类特殊人群或某一个临床问题来进行探索，其入组条件更为苛刻，导致开展前瞻性研究入组困难。因此，虽然综合治疗将会发展成精准治疗、个体化治疗，但是仍然会面临诸多困难。随着各研究领域的不断开拓，相信综合治疗最终可进一步提高患者的生存时间和生活质量。