Matulonis教授：PARP抑制剂——BRCA相关癌症的克星
2017-12-14 月下荷花 肿瘤资讯
PARP抑制剂是最有前景的新型抗癌药物，其发展主要源于对DNA损害反应和DNA修复的治疗易感性的认识。最初PARP抑制剂临床疗效的研究始于10年前，因为体外研究发现该类药物对BRCA突变癌细胞具有明显的抗癌作用。该项临床研究对首个PARP抑制剂奥拉帕尼进行了检验，2014年根据该研究结果奥拉帕尼获得FDA和欧洲药监局批准上市。实际上早在2008年ASCO年会上，奥拉帕尼的I期结果就已明确显示，对既
PARP抑制剂作用机制
PARP抑制剂是最有前景的新型抗癌药物，其发展主要源于对DNA损害反应和DNA修复的治疗易感性的认识。最初PARP抑制剂临床疗效的研究始于10年前，因为体外研究发现该类药物对BRCA突变癌细胞具有明显的抗癌作用。该项临床研究对首个PARP抑制剂奥拉帕尼进行了检验，2014年根据该研究结果奥拉帕尼获得FDA和欧洲药监局批准上市。实际上早在2008年ASCO年会上，奥拉帕尼的I期结果就已明确显示，对既往经过多重治疗的BRCA突变卵巢癌具有良好的抗肿瘤作用，PARP抑制剂成为一种重要的抗癌药物只是时间问题。
PARP抑制剂的抗癌作用主要是通过抑制PARP酶功能实现，PARP酶与单链DNA损害结合并启动修复功能，而PARP抑制剂把PARP酶限制在受损DNA位点，使其不能进行DNA修复。PARP抑制剂的主要工作原理就是协同致死性，也就是说二个独立的基因异常或突变共同存在时细胞发生死亡，如果只是其中之一存在时细胞仍可存活。因此同源重组基因发生突变的癌细胞使用PARP抑制剂时治疗活性最大，此类基因对双链DNA断裂的修复至关重要。当存在二种遗传学异常时，BRCA突变和使用PARP抑制剂阻滞单链DNA断裂修复时，就可形成协同致死性，最终导致细胞死亡。除了上述功能，PARP抑制剂还具有其它抗癌作用机制，例如酶PARP1和PARP2具有免疫功能，能影响和增强PARP抑制剂的抗肿瘤作用。
PARP抑制剂耐药发生机制
目前已鉴别出几种PARP抑制剂耐药的发生机制，包括DNA修复功能恢复，主要通过BRCA逆突变实现，这一过程恢复了BRCA基因的开放阅读框，导致PARP抑制剂耐药；其它耐药机制还包括53BP1和REV7缺失，二者均与DNA修复有关；增加药物流出机制也参与了耐药发生，如ABCB1上调。明确并克服PARP抑制剂耐药，对于此类药物的研究至关重要，因为接受PARP抑制剂治疗的患者最终都会出现肿瘤进展。
PARP抑制剂的发展方向
PARP抑制剂的抗肿瘤作用有几个发展方向，包括单药治疗或是联合治疗，PARP抑制剂单药治疗卵巢癌现已获得成功，并在多个药监机构获批上市，单药奥拉帕尼和鲁卡帕尼，获得复发卵巢癌的一线治疗，尼拉帕尼和奥拉帕尼获批用于含铂化疗有反应卵巢癌的维持治疗。
PARP抑制剂具有骨髓抑制作用，PARP抑制剂与化疗联合时需要减少PARP抑制剂或是化疗药物剂量，经常影响治疗方案的实施。PARP抑制剂与其它药物联合是因为可以增强每种药物的有效性，协同作用的产生与多种因素相关，譬如联合哪种药物、肿瘤类型以及是否能够增加癌细胞同源重组缺陷或是增加PARP酶活性或是PARP捕获均有关。
目前有多项III期临床研究正在验证PARP抑制剂与化疗联合治疗是否获益，但是至少已经有三项研究报告了阴性结果，这三项研究采用PARP抑制剂威力帕尼联合化疗治疗非小细胞肺癌或乳腺癌，奥拉帕尼联合紫杉醇治疗进展期胃癌。这些阴性结果表明现有的研究策略有缺陷，需要更多的临床研究建立合适的联合用药剂量和方案，以保证联合治疗优于单独化疗。
PARP抑制剂与生物制剂联合是另一种正在进行研究的治疗策略，此种治疗策略避免了PARP抑制剂与化疗联合时的严重骨髓抑制。Dana-Farber癌症中心和NCI联合研究发现，奥拉帕尼与血管内皮生长因子受体抑制剂西地尼布联合治疗的II期研究中，显示了联合治疗的作用优于单药奥拉帕尼，尤其适用于BRCA野生型卵巢癌，根据这一研究结果将进行III期研究，奥拉帕尼与西地尼布联合比较标准化疗，用于铂剂耐药和敏感的卵巢癌治疗。
另有多项研究正在检验PARP抑制剂与其它生物制剂联合的治疗作用，包括免疫治疗和其它靶向药物，如ATR抑制剂、PI3激酶抑制剂和热休克蛋白90抑制剂。这一研究方向很有前景，它能够扩增癌细胞的同源重组缺陷，却不会诱导明显骨髓抑制，而且还有可能使得PARP抑制剂用于治疗BRCA野生型和同源重组正常癌症的治疗。
现已获批的PARP抑制剂
目前已经有三种PARP抑制剂获得FDA批准用于复发卵巢癌治疗。奥拉帕尼用于复发胚系BRCA突变卵巢癌，患者以往接受过≥三线化疗或含铂化疗有反应之后的治疗，不考虑BRCA或是肿瘤同源重组状态。近日FDA批准奥拉帕尼处方和剂量的变换，由2014年的胶囊400毫克2次/日到现在的片剂300毫克2次/日。
鲁卡帕尼用于BRCA突变卵巢癌，BRCA突变既可以是体突变也可以是胚系突变，患者需至少经过二线化疗，鲁卡帕尼使用剂量600毫克2次/日口服，2017年10月9日根据ARIEL3研究结果，FDA批准鲁卡帕尼用于含铂化疗敏感复发卵巢癌患者的维持治疗。尼卡帕尼用于铂剂敏感复发卵巢癌患者的维持治疗，不考虑BRCA状态或是肿瘤同源重组状态，与奥拉帕尼维持治疗的适应症相似， 使用剂量为300毫克1次/日口服。
总之现在有三种PARP抑制剂可供治疗选择，三种PARP抑制剂的适应症有交叉，但代谢机制不同、使用剂量不同且治疗主要毒性也不相同，所以医师应当了解并熟悉每种药物的说明书。
PARP抑制剂治疗卵巢癌之外的癌症
PARP抑制剂除了用于治疗卵巢癌，还用于其它多种癌症治疗的临床研究。2016年1月，奥拉帕尼被授予突破性治疗进展，用于治疗BRCA或ATM基因突变的转移性去势耐药前列腺癌，患者应接受过含紫杉醇化疗和至少一种新的内分泌治疗。根据TO-PARP研究结果，治疗反应率为33%。
最近另有一项研究检验奥拉帕尼治疗BRCA突变乳腺癌，研究证实与标准化疗相比，奥拉帕尼可改善无进展生存4个月，2017年10月FDA同意奥拉帕尼用于胚系BRCA突变、HER2阴性且既往接受过化疗的转移性乳腺癌。
其它具有BRCA突变的癌症对PARP抑制剂也有治疗反应，尤其是胰腺癌、前列腺癌和黑色素瘤。检测同源重组相关基因胚系突变和体突变已成为常规，因此会越来越多发现具有同源重组修复缺陷的癌症，PARP抑制剂的使用也会不断增加。
PARP抑制剂的治疗毒性
PARP抑制剂的相关毒性包括骨髓抑制，表现为中性粒细胞减少、贫血和血小板减少，其它副作用包括胃肠道反应与疲劳。已获批的三种药物的骨髓抑制程度并不相同，可能与每种药物推荐的起始剂量、以往的治疗情况和药物代谢有关。医师应牢记药物的骨髓抑制作用，监测患者全血细胞计数，包括白细胞、中性粒细胞、血小板和红细胞数。例如尼拉帕尼说明书推荐治疗的第一个月每周都要进行全血细胞计数检查，以后每个月一次，鲁卡帕尼和奥拉帕尼说明书推荐每个月进行一次全血细胞计数检查。医师应该了解全血细胞计数检查频度与患者基线细胞计数及药物对血液系统的作用程度有关。
一种少见但是却很重要的血液学毒性为发生急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合症（MDS），发生风险不足2%。研究比较了PARP抑制剂与安慰剂发生AML和MDS的风险，二组发病风险并无显着差别，提示AML和MDS的发生与患者人群、潜在遗传学改变和既往治疗有关，而不仅仅是由PARP抑制剂造成。当然应当明确告知患者这种少见疾病的发生风险。
PARP抑制剂的其它重要毒性还包括疲劳与胃肠道反应，包括恶心呕吐、食欲不振、消化不良和腹泻等。奥拉帕尼的研究结果显示，这些影响生活质量的副作用会随着药物使用时间延长而逐渐减少，即便如此仍应给予患者充分的关注。
研究还观察到奥拉帕尼和鲁卡帕尼能升高肌酐，可能是药物影响肾转运蛋白所致；鲁卡帕尼可导致肝功能异常；尼卡帕尼引起心悸和3-4级高血压，发生率为10%，因为尼卡帕尼能抑制多巴胺转运子、去甲肾上腺素转运子和血清素转运子，因此尼拉帕尼说明书推荐治疗第一年至少每个月都要密切监视血压和心率。推荐患者，尤其是已经诊断高血压的患者，每天监测血压，一旦血压升高就应该与医师联系；鲁卡帕尼还可升高胆固醇；奥拉帕尼发生肺炎风险为2%；有时PARP抑制剂还可增加感染风险，例如奥拉帕尼说明书中报告鼻咽炎和上呼吸道感染的发生风险＞20%。
PARP抑制剂的花费
PARP抑制剂花费对患者来说是非常重要的事情，应当告知患者PARP抑制剂的花费及可能的治疗收益，患者基因同源重组状态决定了PARP抑制剂的不同获益水平，同时也是维持治疗时间长短的主要依据。现获FDA批准的三种PARP抑制剂适应症非常相似，主要用于卵巢癌治疗，因此决定使用哪种PARP抑制剂主要受治疗花费影响。
2017年9月研究所临床与经济报告曾经尝试明确PARP抑制剂治疗BRCA突变卵巢癌以及作为复发卵巢癌含铂化疗有反应后的维持治疗所需要的花费，但是由于PARP抑制剂是新药，花费分析非常困难，甚至是不可能的，因此这份经济分析结果一定存在瑕疵。现实世界中，无论是患者还是医师，都会把PARP抑制剂花费作为很重要的考虑因素，从临床角度讲每个月数千元的费用，对患者来说是无法接受的。
PARP抑制剂的发展展望
对有DNA修复缺陷的癌症来说，单药PARP抑制剂就有良好的治疗活性，而且安全性好，口服使用方便，因此PARP抑制剂应用前景非常广阔。未来需要着重面对的是PARP抑制剂如何与化疗联合，现有PARP抑制剂联合化疗的研究结果均为阴性，其它抑制剂联合化疗的研究正在进行中，期待结果尽快公布。
PARP抑制剂与其它生物制剂联合治疗，避免了药物骨髓抑制的重叠作用，但是仍然需要剂量和方案调整，不过其治疗结果看起来似乎是优于PARP抑制剂与化疗的联合治疗。联合治疗的策略是诱导同源重组缺陷，增加癌细胞对PARP抑制剂敏感性，而不考虑本身是否存在同源重组缺陷，这样可以克服PARP抑制剂耐药。
目前有许多研究正在检验PARP抑制剂联合抗血管生成药物、免疫治疗以及其它靶向药物的治疗效果。更好的理解PARP抑制剂的耐药机制，将会使得PARP抑制剂及其后治疗策略以及临床转化更好的发展。
评论：
PARP抑制剂的治疗作用不同于其它抗肿瘤药物，其进一步应用前景看好，不过如何减轻药物副作用，尤其是联合药物治疗时的副作用以及降低药物的治疗费用是未来该类药品发展的主要方向。
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