「对话·心内」杨跃进教授：从基础到临床，中药通心络开启急性心肌梗死治疗新篇章

梅斯医学：近期，通心络防治AMI心肌无复流/再灌注损伤获得重大临床突破，引起业界广泛关注。是否能简单介绍下研究概况？

杨跃进 教授：大家都知道，对于ST段抬高型心肌梗死，国际共识的首选是再灌注治疗，包括急诊介入治疗或溶栓治疗，或者叫冠脉再通治疗。但有两个问题始终没解决，第一个是心脏大血管开通以后，心肌微血管不灌注，称为“心肌无复流”；第二个是再灌注以后产生的心肌“再灌注损伤”。这两个问题依然没有得到解决，一直是国际未解难题。

为什么会产生心肌无复流或者再灌注不良？这与微血管堵塞有很大的关系。大血管堵塞可以用钢丝/球囊/支架去开通，但微血管堵塞不能使用物理的方法，只能使用药物。目前，有效药物主要是抗血小板2b/3a受体拮抗剂，但同时也有出血风险；腺苷也有类似作用，但其临床研究是阴性的。于是，我们就想开始思考，中医药或许在这方面可以发挥作用。  

20年前，我与吴以岭院士共同开展了通心络胶囊防治心肌无复流的研究。究其原因，既往系列研究显示络病理论指导下的创新中药通心络胶囊具有改善血管内皮细胞功能的作用。当时国际上已进入AMI缺血再灌注治疗时代，我们就假设：通心络可通过保护血管内皮结构和功能，保护微血管（因为微血管就是血管内皮细胞外包一层基膜所构成的），预防心肌无复流或者再灌注不良，缩小心肌梗死面积，从而解决心肌无复流这个世界难题。

首先，以冠脉结扎方法建立中华小型猪AMI/再灌注模型。考虑到中药起效慢，需预给药3天后测定无复流范围，发现通心络确实能将心肌无复流范围从80%缩小至25%，心梗面积也从98%缩小至80%。结合AMI临床急救缩短急诊PCI时间需要，通心络预给药3和1小时，也均能够缩小心肌无复流范围和梗死面积分别达到80%和32%，并且该效用能够被内皮型一氧化氮合酶(eNOS)抑制剂左旋精氨酸完全拮抗。研究还证实，通心络可通过激活蛋白激酶A(PKA)通路增加eNOS的磷酸化通路，发挥抗心肌炎症、抗凋亡和降低水肿的作用。该研究结果发表于《美国生理学杂志》，也是中医药迈出国门、走向国际的代表研究之一。

随后开展的体外实验也证明了通心络能够直接保护心肌内皮细胞。利用心肌内皮细胞在体外无血清无氧培养的损伤模型，用不同浓度的通心络干预。结果发现，通心络能直接保护内皮细胞，抗凋亡，且最佳浓度为800ug/ml。除此之外，糖尿病大鼠体外实验和动物实验均发现，通心络能够保护心肌微循环的通透性“屏障功能”，激活PPARα/Angpl 4通路是其发挥保护作用的机制。届时，整个通心络保护微血管促进心肌再灌注就已经成型。

接下来，为探索通心络是否可直接保护心肌细胞，我们进一步开展的相关基础研究结果发现，通心络通过激活miR-128-3P/ p70s6k1信号通路，直接保护缺血再灌注损伤的心肌细胞。深入研究（体外、离体和动物实验）后，我们还发现，通心络预处理（400ug/ml浓度）的心肌细胞，在直接保护心肌细胞凋亡的同时，还通过外泌体水平转移linc-ROR，“对话”紧邻的内皮细胞激活p70s6k1/eNOS信号通路自保，还能再强化保护心肌细胞。也就是说，通心络可以通过保护心肌细胞来保护血管内皮细胞，得到保护的内皮细胞也会反过来保护心肌细胞。这就证明了通心络对心肌内皮和心肌细胞具有双重、双向强化保护作用的特点。

在临床研究方面，前期的一项纳入219例患者的多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照临床试验显示，AMI患者急诊PCI前开始给予口服通心络治疗能够促进心肌再灌注，减少无复流发生率36.6%。

在此基础上，我们主持的国家“十三五”课题，开展了一项全国124家医院参与，通心络治疗AMI的临床多中心、前瞻、随机、双盲、安慰剂对照研究。该研究以临床硬终点：30天MACCE为主要终点，以并发症、1年主要心脑血管相关不良事件（MACCE）、全因死亡和大出血等为次要终点。在指南推荐标准治疗（包括再灌注和最佳药物）的基础上使用研究药物（通心络或其安慰剂）1年。由于ST段抬高型心肌梗死支架治疗以后，急性期需要双联抗血小板治疗和抗凝治疗，出院后也需双联抗血小板治疗一年。但有一点需要顾虑的是，中药有活血化瘀作用，是否会增加出血风险，这对于患者的安全很重要。该研究按研究设计一共纳入了3796例患者，结果显示：主要终点事件30天MACCE降低了36%，最重要的主要是死亡降低30%，卒中发生率也没有明显增高；关键次要终点1年MACCE也降低了36%，严重出血的发生率显著降低。STEMI再灌注治疗时代，药物还能显著降低MACCE和死亡风险，这在国际上也很少见。

梅斯医学：当前，世界医学知识与实践的主流模式是以科学证据为核心的循证医学模式，中医药虽然逐渐受到世界认可，但仍面临临床有效性和安全性的证据欠缺等问题。您对此是怎么看待的？

杨跃进 教授：我作为一名西医医生，认为中医药（包括针灸）一定是科学的，这是毋庸置疑的，但是最核心问题就是循证医学。中医药要想走向国际，目前还是需要按照国际公认的标准，去开展循证研究，这个坎肯定是要跨越的。