麝香保心丸——高质量MUST研究推动中医药循证发展

中医药循证背景

我国学者发表的中医药SCI论文在20年内增长了30倍，其比例从5%增加到35%，2000-2019年的国家科学技术奖中，中医药相关的获奖总数高达114项[1]。2019年国家发布关于促进中医药传承创新发展的意见: 健全中医药服务体系;发挥中医药在维护和促进人民健康中的独特作用;大力推动中药质量提升和产业高质量发展;加强中医药人才队伍建设;促进中医药传承与开放创新发展;改革完善中医药管理体制机制。随着国家在中药创新研究方面投入的加大，许多科研机构和高校建成了一批高水平的中医药研究平台，突破了许多关键技术。许多研究机构通过了国内外认证，并成为国家重点实验室及培育基地、国家工程实验室、国际合作实验室、教育部重点实验室和国家中医药管理局重点实验室。中医药临床研究的质量得到提升，临床研究实施过程质量控制体系不断健全。

中医药基础研究发展

中药由于其形成背景特殊，其成分复杂，存在多成分、多途径、多靶点协同作用的特点，多味中（成）药同时使用或多个成分共同产生药效。针对中药复方整体药效作用的特点，建立了整合代谢组学、网络生物学、化学生物学及联通图谱的关联技术。中医药基础研究基本解决了中（成）药成分复杂、药理药效药代不清楚问题。

中医药临床研究进展

中医药临床研究虽已累累硕果，但美中不足；(1)中医药临床研究缺乏大型随机对照研究(RCT)控制偏倚的首要措施是研究设计。研究设计越严谨，偏倚越小，得到的结果就越准确。随机对照试验是流行病学研究里可测量到最小差别的尺子，是评估干预措施效果最严谨、最准确、最可信的流行病学研究设计。(2)中医药临床研究缺乏硬终点：既往中医药研究多采用替代终点（中间指标），缺乏终点“硬”指标(如病死率)，使得中医药的成果缺乏说服力。中国循证医学中心张鸣明教授在《循证医学简史》[2]中指出：“判定一个治疗是否有效，不是靠中间指标，要靠终点指标。

麝香保心丸MUST研究——中医药循证里程碑

麝香保心丸通过整合代谢组学、网络生物学、化学生物学及联通图谱的关联技术，明确了麝香保心丸入血成分和药理药代等问题，其作用机制包括：扩张冠状动脉，保护血管内皮，抑制血管壁炎症，促进治疗性血管新生。

MUST研究是大规模的多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照、符合国际规范的中医药临床研究，心、脑血管事件作为主要研究终点的中医药临床有效性研究与安慰剂对照、随访24个月的中医药临床安全性研究。

研究方案设计合理

(1)样本量计算：参考ACTION、EUROPA、HOPE等大型临床研究的结果推算；若事件的整体发生率每年为5%，两年为10%，麝香保心丸估计降低30%的事件发生风险；预计MUST研究每组需 1353 例。

(2)试验设计：2700例慢性稳定型冠心病；患者随访期2年；多中心、双盲、随机、安慰剂平行对照研究 。

(3)随机化和设盲：采用中心随机，随机产生2700个随机号码，试验组、对照组各1350 例，相关人员根据随机号码，对试验药和安慰剂进行编盲，试验期间盲底不得拆阅。

(4)权威专家引领护航的麝香保心丸MUST研究：葛均波院士和范维琥教授为MUST研究的主要研究者。所有终点事件均由独立终点事件评审委员会裁定，陈可冀院士担任委员会主席，带领经验丰富的心血管领域专家，确保研究过程合理、结果可信。

研究终点包括硬终点和软终点

科学评价麝香保心丸治疗慢性稳定型冠心病患者的疗效、安全性及远期心、脑血管事件发生率。主要疗效终点（硬终点）：心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中组成的复合终点。次要疗效终点（硬+软）：全因死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、因不稳定心绞痛或心力衰竭住院治疗，接受冠状动脉血管成形术（冠脉支架植入术或者冠状动脉旁路移植术)的患者、生存质量改善（SAQ）。安全性终点 （软终点）：肝肾功能，代谢及营养等。

麝香保心丸MUST研究结果汇总：

(1)主要研究终点 ：K-M曲线18个月后逐渐分离，24个月时麝香保心丸组主要不良心血管事件发生率较安慰剂组降低26.9%。这提示麝香保心丸长期作用的特点，为麝香保心丸长期治疗慢性稳定型冠心病的方案提供支持。在女性亚组和体重指数＜24kg/m2亚组人群，麝香保心丸组较安慰剂组显著降低主要不良心血管事件发生风险。证实麝香保心丸在女性和BMI＜24kg/m2两种人群获益更多。

(2)次要研究终点：长期服用麝香保心丸显著改善心绞痛稳定性和发作频率评分，证实麝香保心丸有效缓解患者症状，显著提升患者生活质量。

(3)安全性终点 ：长期服用麝香保心丸肝肾功能损伤风险及代谢及营养相关不良事件的发生率均与安慰剂组相当，证实麝香保心丸长期应用安全性良好。

同时，MUST研究是中医药循证研究一个新的起点，期待更多中成药进行更大样本量，更长随访时间，更全终点指标的询证研究。中国科学院院士陈可冀所言：循证医学研究可促进中医药国际化。这也激励着我们临床医生不断创新和突破。

参考文献：

[1]   张伯礼, 张俊华. 中医药现代化研究20年回顾与展望[J]. 中国中药杂志, 2015, 40(17):4.

[2]   张鸣明, 李幼平. 循证医学简史[J]. 中华医史杂志, 2002, 32(4):4..

[3]   Ge J B ,  Fan W H ,  Zhou J M , et al. Efficacy and safety of Shexiang Baoxin pill (MUSKARDIA) in patients with stable coronary artery disease: a multicenter, double-blind, placebo-controlled phase IV randomized clinical trial[J]. Chinese Medical Journal, 2021, 134.