"绘"解读真报告 | 肺癌检出EGFR Ex18点突变G724S，如何指导患者靶向治疗？

现阶段，三代EGFR-TKI凭借着其优异的疗效和安全性，树立了EGFR突变晚期NSCLC一线治疗的新标准，并被国内外指南一致推荐为一线优选方案。然而，三代EGFR-TKIs治疗有哪些耐药机制？后续治疗方案何去何从？想必这些问题都是临床关注的重点和难点。为此，我司去年就整理了全面的介绍（【综述】奥希替尼耐药机制繁多，如何“见招拆招”），也可关注4月份发布的《第三代EGFR-TKI耐药后诊疗策略专家共识》中总结的专家意见（第三代EGFR-TKI耐药后诊疗策略专家共识）（图1）[1]。

图1. 摘自《第三代EGFR-TKI耐药后诊疗策略专家共识》

目前共识强调，二代测序能够鉴别靶向药物耐药相关的分子异常，从而有助于判断肿瘤潜在耐药分子机制。近期，我司为一位经多线治疗的低分化肺腺癌患者检出了EGFR G724S突变。在此，我们结合患者既往治疗史，参考循证医学，与大家分享患者案例。

病 例

患者2018年5月确诊为肺低分化腺癌，伴脑转移。2018年7月，行头颅姑息全脑放疗，基因检测显示EGFR 19del，随后口服埃克替尼靶向治疗。2021年2月复查显示，颅内新增病灶伴全身多发骨转移。再次基因检测检出EGFR 19del（丰度5.8%）、T790M（5.5%）、TP53突变（3.2%）、XPC突变（44%）。3月起服用奥希替尼+贝伐珠单抗。8月复查显示骨转移，要求进一步行基因检测指导后续治疗（图2）。

图2. 患者病史

显而易见，这是一位初次检测为EGFR 19del突变的晚期NSCLC患者，后经多线治疗后进展，耐药。患者上一次基因检测检出了T790M突变，在奥希替尼治疗后耐药。结合专家共识，本次基因检测极有可能出现图1中的耐药机制。因此，为更全面的挖掘耐药原因及评估治疗方案，患者选择了我司全景680基因检测。

不出意料，经过我司系统地检测与解读，患者报告显示，除了既往检出的EGFR 19del、T790M突变之外，结果新增了EGFR G724S突变（图3）。

图3. 患者检测结果

关于G724S，我们去年的推文中有描述：据报道，罕见G724S突变是二线奥希替尼治疗的耐药机制。在EGFR T790M阴性、G724S突变的奥希替尼耐药亚组中，Fassunke等人在体外试验中证明，阿法替尼显示出抗癌活性。

对，G724S确实是奥希替尼耐药突变，比较罕见，也说明本次检测为患者找到了具体的耐药机制。那么针对该突变，有什么治疗指导呢？让我们一起引经据典！

早期失败案例：EGFR G724S突变患者的尝试探索

早在2019年，OncoTargets and Therapy期刊上介绍过一篇相关案例[2]。一名58岁女性肺腺癌患者（pT2N0M0），携带EGFR 19del（p.E746_S752delinsV），接受吉非替尼治疗>1年后病情进展发生转移，通过NGS组织活检检出T790M突变伴随MAP2K1和TP53突变。后经奥希替尼治疗数月，耐药后NGS血液检测新增EGFR G724S突变。后续尝试奥希替尼联合吉非替尼、帕博利珠单抗、卡博替尼等多种方案均未减缓疾病进展。再次NGS血液检测，新增MET扩增，最后疾病快速进展，奥希替尼治疗失败3个月后去世（图4）。

图4. 患者治疗和检测历程

根据患者的治疗历程来看，患者从确诊到去世，通过基因检测指导靶向治疗生存长达近四年。而患者G724S耐药突变出现是在2016年，根据我们的调研，在2016年之前对这个位点的靶向治疗获益情况所知甚少。因此，患者当时并没有较好的案例参考，只能盲试多种药物，但很遗憾均以失败告终。而后续随着研究的逐步深入，陆续出现更多针对EGFR G724S突变位点的功能和用药指导的研究，我们也进一步介绍。

中期新发现：EGFR G724S突变的特点和靶向治疗

2018年，NATURE COMMUNICATIONS发表一篇研究[3]，通过EGFR蛋白的结构分析表明，G724S突变会导致受体发生构象变化，从而影响奥希替尼的结合，并通过2名患者案例证实了G724S是奥希替尼耐药机制。而第二代 EGFR-TKI保留了对G724S突变的激酶亲和力，研究显示，阿法替尼可克服G724S介导的奥希替尼耐药性。通过生化分析，发现包括阿法替尼、波齐替尼等在内的二代EGFR-TKI，对EGFR 19del+ G724S双突变激酶仍有活性（图5）。

图5. 不同EGFR-TKI对EGFR G724S的生化分析

2021年在JTO Clin Res Rep. 期刊上发表了四川省肿瘤医院的研究[4]，在52例G724S阳性的患者中发现39例患者（75%）与19del共突变。而且有趣的是，G724S伴随最多的不是常见的L858R和E746_A750del，而是E746_S752delinsV这个罕见的19del变异（占比55.8%），这也跟我们案例中一致。其次就是20号外显子的S768I。可以发现G724S比较倾向于伴随EGFR少见变异。在使用阿法替尼治疗的8例患者中（图6），疾病控制率达到100%，中位无进展生存期为4.5个月，显著长于非阿法替尼治疗组的1.7个月，且无关乎是否经过奥希替尼治疗。证实了对于EGFR G724S的NSCLC患者，阿法替尼是一种潜在的治疗选择。

图6. 8例EGFR G724S突变的肺腺癌患者接受阿法替尼治疗评估

近期获益案例：EGFR G724S突变患者的治疗解读

去年，广西医科大学肿瘤医院报道了两位携带EGFR 19del+G724S复合突变的NSCLC患者获益的案例，发表在Frontiers in Oncology上[5]。

第一位是47岁IVb期肺癌多发转移患者，2019年9月，经NGS检出EGFR Ex19del+G724S和TP53 R158del变异。患者随后接受阿法替尼（30 mg，qd）联合化疗治疗，至2020年1月，疗效评估为部分缓解（PR）。3月CT显示肝转移灶消失，骨转移灶稳定，但出现脑转移灶。2021年6月，取脑脊液和血浆送检发现脑脊液中检出EGFR G724S，但血浆为阴性。考虑奥希替尼的入脑效果好，使用奥希替尼（80mg qd）联合培美曲塞和贝伐珠单抗治疗EGFR G724S突变，但症状并未缓解。后续再次转换阿法替尼治疗联MTX鞘内注射缓解脑症状，疗效低于预期。8月份再次基因检测显示G724S依然存在，继续服用阿法替尼5个月后，患者去世（图7）。

图7. 第一位患者检测史和治疗史

纵观这位患者治疗历程，我们发现患者EGFR 19del和G724S突变始终存在，阿法替尼为全程治疗中的有效药物，脑脊液中G724S持续存在可能说明阿法替尼的入脑效果确实不足。我们关注到，患者同步在脑脊液和血液中检出了不同的结果，这也证实了标本间分子突变的异质性，强调了不同标本进行基因检测能全面展现患者基因突变状态，对患者治疗的指导至关重要！

第二位是61岁女性患者，与肺癌的抗争过程复杂且有条不紊。患者2020年11月份确诊IVb期（cT3N3M1c）黏液腺癌，肝转移穿刺标本NGS检出EGFR 19del，一线奥希替尼治疗2个月后，评估为PR，但脑部病灶增大，继续奥希替尼联合贝伐珠单抗治疗，疾病进展迅速。2021年5月，首次血液NGS检测显示患者新发C797S和G724S（丰度高达60.9%），证实奥希替尼耐药。随后转换埃克替尼+培美曲塞治疗，2个月后再次实现PR，同时第二次血液NGS检测显示G724S丰度下降（丰度降至10.9%），T790M阴性；2个月后，第三次血液NGS检测显示G724S突变丰度上升至41.4%并伴随肝部和脑部病灶增大，证实再次耐药。后服用阿法替尼+培美曲塞，病灶缓慢增大持续6个月；期间11月份的第四次血液NGS检出G724S丰度为7.7%。直至2022年3月，CT显示病灶快速进展，第五次血液NGS检测EGFR G724S丰度又增至17%，同时还携带T790M和C797S反式突变，4月份更换为奥希替尼+吉非替尼双靶联合治疗，但一个月后疾病进展，第六次血液NGS检出EML4–ALK融合，肿瘤标志物升高，5月份做了第七次血液NGS检测，发现突变状态与上次无异常，患者最终6月份去世（图8）。

图8. 第二位患者检测史和治疗史

在第二位患者案例中，EGFR G724S突变是奥希替尼的耐药原因，即便伴随敏感突变，患者对奥希替尼治疗疗效仍然不佳，但阿法替尼值得一试，治疗后ALK融合为阿法替尼治疗耐药机制。

再总结下患者有条不紊的治疗历程：患者全程治疗结合患者治疗影像学疗效，辅以后续分子层面长达7次的血液动态持续检测指导，并通过合理的用药指导治疗，最终这位多发转移的IVb期患者实现了一年的生存期。这个案例也肯定了晚期患者治疗后分子动态监测指导治疗的重要意义！

参考文献：

[1] 李咏生，孙建国，李梦侠，等． 第三代 ＥＧＦＲ⁃ＴＫＩ 耐药后诊疗策略专家共识［Ｊ／ ＣＤ］． 中华肺部疾病杂志（电子版）， ２０２３， １６ （２）：１４５⁃１５５．

[2] Zhang Y, He B, Zhou D, Li M, Hu C. Newly emergent acquired EGFR exon 18 G724S mutation after resistance of a T790M specific EGFR inhibitor osimertinib in non-small-cell lung cancer: a case report. Onco Targets Ther. 2018 Dec 18;12:51-56. doi: 10.2147/OTT.S188612. PMID: 30588029; PMCID: PMC6302808.

[3] Overcoming EGFRG724S-mediated osimertinib resistance through unique binding characteristics of second-generation EGFR inhibitors[J].Nature Communications, 2018, 9(1).DOI:10.1038/s41467-018-07078-0.

[4] Wei Y, Jiang B, Liu S, Zhang Z, Fang W, Yang Y, Li X, Zhao J, Zhao H. Afatinib as a Potential Therapeutic Option for Patients With NSCLC With EGFR G724S. JTO Clin Res Rep. 2021 May 24;2(7):100193. doi: 10.1016/j.jtocrr.2021.100193. PMID: 34590038; PMCID: PMC8474270.

[5] Wang H, Yu Q, Shi L, Hou Q, Dan L, Liang C, Hong X, Zhao Y, Ning R. NSCLC patients with rare EGFR Ex19del/G724S mutation showed good response to afatinib combined with chemotherapy treatment: A two-case report. Front Oncol. 2022 Nov 24;12:1054593. doi: 10.3389/fonc.2022.1054593. PMID: 36505860; PMCID: PMC9730411.