刘宝东教授：肺癌治疗领域最新进展

1 肺癌外科治疗的规范化和精准化

规范和精准既相互独立，又相互依存。

（一）规范是精准的基础框架

肺癌外科治疗的规范化是一个复杂且需要不断完善的系统工程，除要求临床医生具备扎实的基础知识、基本理论外，还需要注意知识的更新迭代以及基于循证医学证据的规范、指南和共识，尤其是需要成为具备MDT管理意识的多学科医生（multidisciplinary doctor，MDD）。

1.肺切除范围

目前，肺叶切除仍然是早期NSCLC外科治疗的标准术式，随着多中心前瞻随机对照临床研究JCOG0802、JCOG1211和CALGB140503结果的公布，对于T1bN0M0期NSCLC亚肺叶切除可以获得与肺叶切除相似的根治性。但是需要术中明确前哨淋巴结是否阳性以及切缘是否充分。

2.淋巴结清扫范围

虽然系统性淋巴结清扫目前仍是肺癌手术的标准步骤，但在早期患者中其必要性仍有争议。一方面，淋巴结清扫并不能降低无淋巴结转移患者的局部复发率且对生存也无显著影响。另一方面，不必要的淋巴结清扫在增加手术难度和延长手术时间的同时也会对造成更多的手术并发症，包括出血、漏气、喉返神经损伤及乳糜胸等。因此建议对术前影像学显示实性成分占比（CTR）≤0.5或术中冰冻为贴壁生长为主的浸润型腺癌，纵隔淋巴结转移概率极低，可选择性1-3组纵隔淋巴结采样（左侧第4、5、7组，右侧第2、4、7组）。

一项多中心前瞻性临床研究证实了cT1N0浸润性NSCLC中存在特定纵隔淋巴结转移模式：CTR≤0.5的磨玻璃结节型肺癌没有纵隔淋巴结转移，无需行纵隔淋巴结清扫；术中冰冻诊断为原位腺癌/微浸润腺癌/贴壁亚型肺腺癌的患者没有纵隔淋巴结转移，无需行纵隔淋巴结清扫；肿瘤位于肺上叶尖段的患者无需行下纵隔淋巴结清扫；肿瘤位于肺上叶，且肺门淋巴结阴性，无脏层胸膜侵犯，无需行下纵隔淋巴结清扫；肿瘤位于左下肺背段，且肺门淋巴结阴性，无需行4L组淋巴结清扫；肿瘤位于左下肺基底段，且肺门淋巴结阴性，无需行上纵隔淋巴结清扫。为选择性淋巴结清扫提供了重要证据。

3.杂交手术

针对磨玻璃结节型多原发肺癌可以采用杂交手术，即胸腔镜肺切除联合CT或气管镜引导下的肿瘤热消融。

（二）精准是规范的终极目标

1.确定精准肺切除范围和淋巴结清扫范围

由于以肿瘤大小、位置、CTR值、术中冰冻病理等指标筛选亚肺叶切除和淋巴结采样的患者存在一定的局限性，因此通过精准医学技术确定肺切除范围及淋巴结清扫范围，筛选出适合亚肺叶切除和淋巴结采样的患者。

2.早期提示高复发风险并提供有效治疗

通过精准医学技术，比如基于循环肿瘤脱氧核糖核酸（ctDNA）检测的微小残留病灶（MRD）研究，筛选出术后高复发风险的患者，并针对不同的患者提供及时有效的辅助治疗。

2 肺癌围术期靶向治疗进展

1.辅助靶向治疗

（1）ADJUVANT研究、EVEN研究、EVIDENCE研究、ADAURA研究和CORIN研究等结果证实，对完全切除术后N1和/或N2阳性EGFR突变型患者进行辅助一代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗无病生存（DFS）和总生存（OS）均可以获益。

（2）ALINA研究是一项针对ALK突变型NSCLC全球多中心随机双盲对照Ⅲ期临床研究，按1:1随机，阿来替尼组（n=130），含铂化疗组（n=127）。采用层级统计检验，结果提示，中位随访27.8个月，Ⅱ-ⅢA期（AJCC第7版）NSCLC中位DFS分别为未达到和44.4个月（HR=0.24，95%CI：0.13-0.45），3年DFS率为88.3%（阿来替尼组）和53.3%（化疗组）；ⅠB-ⅢA期NSCLC中位DFS分别为未达到和42.3个月（HR=0.24，95%CI：0.13-0.43），3年DFS率为88.7%（阿来替尼组）和54.0%（化疗组）；两组2年DFS率：ⅠB期患者分别为93.2%和71.6%（HR=0.21），Ⅱ期患者分别为95.6%和66.3%（HR=0.24），ⅢA期患者分别为92.7%和60.7%（HR=0.25）；CNS-DFS改善（HR=0.22）；总体耐受性良好。

2.新辅助靶向治疗

NEOS研究是一项前瞻多中心单臂Ⅱb期临床研究，评估奥希替尼（6周）新辅助治疗Ⅱ-ⅢB期（T3-4N2）（AJCC第7版）EGFR突变型NSCLC患者的疗效与安全性，结果提示，38例患者的客观缓解率（ORR）为71.1%，疾病控制率（DCR）为100%；32例患者接受了手术治疗，30例（93.8%）达到R0切除；28例病理可评价患者主要病理反应（MPR）率为10.7%，其中1例（3.6%）达到病理完全缓解（pCR），13例（46.4%）病理缓解≥50%；总体耐受性良好。

3.围术期靶向治疗

EMERGING-CTONG 1103研究是一项多中心开放标签随机对照Ⅱ期临床研究，评估术前（42天）+术后（12个月）厄洛替尼治疗对比术前（2个周期）+术后化疗（2个周期）药物治疗ⅢA-N2期（AJCC第7版）伴EGFR突变NSCLC的疗效，按1:1随机，结果提示，厄洛替尼组和化疗组完全切除率分别为73%和63%，ORR分别为54.1%和34.3%；两组均未发现达到pCR患者；厄洛替尼组和化疗组达到MPR者占比分别为9.7%和0；厄洛替尼组中位无进展生存期（PFS）21.5个月，长于化疗组的11.4个月（P＜0.05）。该研究近期数据显示，PFS获益未转化为OS获益，厄洛替尼组的中位OS为42.2个月，化疗组为36.9个月（HR=0.83，95%CI：0.47-1.47）；总体耐受性良好。证实ⅢA-N2期伴EGFR突变阳性者没有从围术期一代靶向治疗中对获益。

上述研究结果提示，对完全切除术后N1和/或N2阳性EGFR突变型患者进行术后辅助EGFR-TKI治疗DFS和OS均可以获益；ADAURA研究显示ⅠB期患者服用奥希替尼降低了约 60%的复发或死亡风险，CORIN研究显示ⅠB期患者服用埃克替尼降低了77%的复发或死亡风险。需要说明的是，尽管AJCC第7版肺癌分期的ⅠB（肿瘤≥4cm）可以获益，但是，在第8版肺癌分期中属于ⅡA期。对可切除ⅢA-N2期伴EGFR突变型患者进行新辅助三代EGFR-TKI治疗可能获益。

因此，目前指南或共识针对EGFR突变型NSCLC患者推荐：ⅠA期定期随访，不推荐进行辅助治疗；ⅠB期存在高危因素包括：低分化肿瘤（包括微乳头型腺癌、神经内分泌肿瘤等，但不包括分化良好的神经内分泌肿瘤）、脏层胸膜侵犯、脉管侵犯、气腔内播散等，可考虑应用奥希替尼或埃克替尼辅助治疗；ⅡA、ⅡB期推荐 EGFR⁃TKI（奥希替尼，吉非替尼或埃克替尼）辅助治疗；ⅢA、ⅢB期推荐EGFR⁃TKI（奥希替尼，吉非替尼，埃克替尼或厄洛替尼）辅助治疗，且优先推荐奥希替尼辅助治疗。

3 肺癌围术期免疫治疗进展

1.辅助免疫治疗

IMpower010研究是一项全球多中心开放标签随机对照Ⅲ期临床研究，ⅠB-ⅢA期完全切除NSCLC患者术后接受至多4个周期含铂化疗，按1:1随机，接受阿替利珠单抗（16个周期或12个月）或最佳支持治疗，结果显示，中位随访32.2个月，在所有Ⅱ-ⅢA期PD-L1≥1%人群中，两组DFS分别为未达到vs 35.3个月，显著降低34%的复发风险（HR=0.66，P=0.0039）；在所有人群中，两组DFS HR=0.79，P=0.020；在ⅠB-ⅢA期人群，两组DFS HR=0.81，P=0.040。两组3年DFS率分别为55.7%和49.4%；在PD-L1≥1%的Ⅱ-ⅢA期病人中，两组3年DFS率分别为60.0%和48.2%；两组3年OS率分别为82.1%和78.9%，两组5年的OS率分别为76.8%和67.5%，提高了近10%；在PD-L1≥50%患者中观察到最大程度的DFS获益（HR=0.43，95%CI：0.27-0.68），5年OS率达到84.8%；总体耐受性良好。

KeyNote-091研究是一项全球多中心三盲随机对照Ⅲ期临床研究，主要评估帕博利珠单抗对比安慰剂联合或不联合化疗作为完全切除后ⅠB-ⅢA期NSCLC患者辅助疗法的疗效和安全性差异。按1:1随机，接受帕博利珠单抗（18个周期或12个月）或安慰剂治疗，结果显示，中位随访35.6个月，在整体人群中，两组中位DFS分别为53.6个月vs.42.0个月（HR=0.76，P=0.0014）；在PD-L1≥50%的人群中，两组中位DFS HR=0.82，P=0.14）；PD-L1 1%-49%人群获益优于≥50%的人；总体耐受性良好。

KeyNote-091研究与IMpower010研究最大的区别在于即使不进行标准化疗，术后患者仍能从免疫治疗中获益。

2.围术期免疫治疗

Ⅱ-ⅢA期NSCLC患者OS可以从围术期辅助免疫治疗中提高10%；需要说明的是，尽管第7版肺癌分期的ⅠB（肿瘤≥4cm）可以获益，但是，在第8版肺癌分期中属于ⅡA期。免疫治疗缺乏生物学标志物和存在安全性的问题也需要深入探讨。

总之，胸外科的微创技术和肿瘤学的精准技术奠定了肺癌诊断和治疗的发展方向，肺癌外科也在规范和精准两大理念的协同配合下不断取得进展。