伴有结直肠癌家族史的脑胶质肉瘤患者检出MSH2胚系突变，确诊林奇综合征

胶质肉瘤是胶质母细胞瘤（GBM）的一种罕见亚型，与其它 4 级胶质瘤相比，其病史较短，预后较差。大多数胶质肉瘤是散发性的，但不可否认的是，其中一小部分与胚系突变和几种遗传性癌症易感综合征有关，包括林奇综合征（LS）。本文介绍了LS中原发性错配修复缺陷型胶质肉瘤的病例。一名 54 岁的中国男性患者因面部不对称 1 个月余、右侧颞枕部疼痛 5 天入院。头部MRI显示右额顶叶区域有一个复杂的肿块病变，由囊性和实性成分组成。该患者的结肠恶性肿瘤病史和直肠癌家族史值得注意。术后病理表明患者罹患高度微卫星不稳定性（MSI-H）和错配修复缺陷（dMMR）的胶质肉瘤。进一步的基因检测结果证实了MSH2存在胚系杂合突变，这被认为是诊断LS的金标准。该病例报告丰富了有关MSH2胚系突变和神经胶质肉瘤的现有文献，强调了神经外科医生在治疗有神经系统外并发肿瘤病史的患者时考虑遗传性的重要性。基因检测对于进一步识别此类疾病至关重要。

背 景

胶质肉瘤是一种罕见的原发性中枢神经系统恶性肿瘤，在 2021 年WHO中枢神经系统肿瘤分类中被归类为胶质母细胞瘤（GBM）的变种，占所有GBM的 2-8%。胶质肉瘤表现出胶质母细胞瘤和软组织肉瘤的组织学特征，与其它GBM相比，中位生存期较短，预后较差。

包括胶质肉瘤在内的脑肿瘤大多是散发性的，其中只有一小部分与遗传性癌症易感综合征有关，例如林奇综合征（LS）。LS是一种常染色体显性肿瘤综合征，其发病率约占所有肠癌的 3-5%。它会增加结直肠和其它身体部位发生肿瘤的风险，包括子宫内膜、卵巢、胃肠道、肝脏、胆囊、上尿道、大脑、皮肤等。错配修复（MMR）基因（例如MLH1、MSH2、MSH6和PMS2）中的胚系杂合突变是LS易感性的基础。极少数情况下，EPCAM突变可能会导致MSH2启动子高度甲基化，从而导致结构完整的MSH2发生表观遗传沉默。

多项研究表明，LS患者罹患原发性脑肿瘤（尤其是高级别胶质瘤）的风险增加了约 4 倍。但目前临床上可查到的LS合并胶质肉瘤的病例很少。本文报告一例胶质肉瘤患者，通过综合分析患者既往病史、家族史、组织病理学和分子检测结果，最终确诊为LS。

病 例

患者男，54 岁，2023 年 10 月 20 日就诊于南京大学医学院附属金陵医院神经外科。患者左侧嘴角歪斜 1 个多月，伴有右颞枕部疼痛持续 5 天。入院前，患者在几家不同的医院接受了头部CT和MRI扫描，结果显示右颞顶叶肿块。入院体检显示，患者整体状况良好，仅面部和舌下神经有轻微损伤迹象。头部MRI显示右额顶叶有一个圆形囊性实性病变，尺寸为 53×44 mm，T2加权图像影像显示其周围有高信号。对比增强扫描显示病变边缘和实性成分显著增强（图1A–E）。患者的既往病史值得注意：2001 年，患者接受了横结肠肿瘤手术；十四年后，回盲部再次出现恶性肿瘤伴结肠息肉，右半结肠切除后接受标准化疗；不幸的是，患者在 2019 年的随访中发现直肠癌复发，随后接受了Dixon手术和术后化疗。此外，患者母亲也因直肠恶性肿瘤去世，但患者没有提供太多细节。患者既往病史和家族史与LS家族诊断标准非常相符。遗憾的是，既往就诊期间没有进行LS筛查检测，因此之前的切除样本中没有任何显著的组织学和遗传学发现。

▲图1

(A,B)术前头部MRI T1加权和T2加权成像显示右额顶叶有圆形囊性实性病变；(C-E) T1加权对比增强的轴位、冠状位和旁矢状位MRI显示病变的边缘和实性成分明显增强

研究人员向患者及其家属详细告知手术的必要性、风险以及可能的后续医疗程序，并最终获得了患者的书面同意。按计划进行了右额颞顶开颅手术。切开硬脑膜后，右侧额颞顶叶可见灰红色肿块，血供丰富。在释放黄绿色囊液后，在手术显微镜下沿囊壁边界切除肿瘤。术后对比增强MRI显示已实现完全切除（图2A-E）。最终病理结果证实为高级别胶质瘤并伴有广泛坏死（图3A）。胶质纤维酸性蛋白（GFAP）和olig-2的免疫组织化学结果呈阳性（图3B、C），网状蛋白染色显示肿瘤内有丰富的网状纤维（图3D）。结合上述免疫组化结果和分子检测，诊断患者为胶质母细胞瘤（IDH野生型，WHO 4级），伴小灶性胶质肉瘤。由于患者过去患有三种原发性结肠恶性肿瘤的病史和癌症家族史，促使研究人员对可能的潜在遗传综合征（尤其是LS）进行全面调查。使用PCR方法对神经胶质肉瘤活检标本的DNA进行微卫星不稳定性（MSI）评估，结果显示MSI-H和dMMR。基因检测结果证实该患者存在MSH2致病性杂合胚系突变（exon4 c.765_766del p. A256Cfs*27）和MSH6体系突变。患者接受了术后对症治疗，恢复良好，功能正常。出院后，患者接受了STUPP方案，需要接受常规局部放疗（60 Gy/30 fx）和替莫唑胺（TMZ）同步化疗（75 mg/m²/天），以及 6 个周期的TMZ维持治疗。患者恢复良好，没有出现明显的不良反应。

▲图2

(A,B)术后头部MRI T1加权和T2加权显示右额顶叶囊性实性病变的完全切除；(C-E)T1加权对比增强的轴向、冠状和旁矢状位MRI显示手术区域没有明显增强

▲图3 病理学和免疫组织化学显示胶质母细胞瘤具有小灶性胶质肉瘤区域

讨 论

本文介绍了一名 54 岁中国男性患者的综合诊断注意事项和治疗方法，该患者被诊断为胶质肉瘤，且MSH2基因发生胚系杂合突变。该病例强调了基因筛查在某些脑肿瘤患者中的重要性，尤其是对于有既往病史和家族肿瘤病史的患者。

大多数脑肿瘤，包括胶质肉瘤，通常是非遗传性的，主要受体系基因突变和环境因素的影响。在本文患者的胶质肉瘤中发现了TERT、PTEN、TP53和NF1的突变频率较高，这些突变与细胞周期调节、遗传稳定性和细胞增殖等众所周知的细胞通路相关。Zaki等人揭示胶质肉瘤中最常见突变的基因是TERT启动子（92%）、PTEN（66%）、TP53（60%）和NF1（41%），反映了胶质肉瘤复杂多样的发病机制，本文病例与这项研究一致。

然而，在少数情况下，原发性脑肿瘤的发生可能与遗传性癌症易感综合征有关，例如LS，尽管发病率较低。DNA复制的准确进行取决于MMR系统，它在识别和修复DNA错配方面发挥着重要作用。该过程由MLH1、MSH2、MSH6、PMS2和EPCAM基因调节。LS是由dMMR引起的，它会导致点突变和MSI的积累，增加对多种癌症的易感性。一般来说，MSI-H在散发性脑肿瘤中很少见。然而，目前的研究表明，与LS相关的GBM几乎全都表现出MSI-H，这与本文案例一致。

据报道，LS携带者在 70 岁时罹患结直肠癌的累积终生风险为 70%，子宫内膜癌的风险为 27-71%，尿路癌的风险为 12%，此外胰腺癌、脑肿瘤、小肠癌和皮肤癌的风险也会增加。虽然人们认为脑肿瘤在LS患者中不常见，但LS确实会使脑肿瘤的风险增加 4 倍，尤其是高级别胶质瘤，并且LS患者终生罹患脑肿瘤的风险约为 3%。丹麦的一项研究显示，在 288 个LS家族中有 41 个发生原发性脑肿瘤，主要致病突变发生在MSH2。在这些肿瘤中，GBM是主要的组织学亚型（56%），其次是星形细胞瘤（22%）和少突胶质细胞瘤（9%）。

LS的遗传基础类似于结构性错配修复缺陷综合征，先代是杂合子，后代是MMR基因的纯合子或复合杂合子突变。LS脑肿瘤胚系突变主要发生在MLH1（15%）和MSH2（68%），其它基因突变所占比例较小。此外，已证明癌症风险与受影响的MMR基因之间存在密切关系。MSH2致病突变个体罹患原发性脑癌风险显著较高，为 2.5%；而MLH1和MSH6突变个体的原发性脑癌风险分别为 0.5% 和 0.8%。尽管如此，携带MSH2或MLH1突变的LS患者中脑肿瘤的发生率仅为 0.88%。

治疗方面，LS目前尚无治愈方法，手术切除病灶后进行靶向化疗和免疫治疗是主要治疗方法。临床上，新诊断GBM术后治疗的金标准是STUPP方案。一项研究表明，这些治疗对中位生存期有显著影响，从 12.1 个月（仅放疗）增加到 14.6 个月，患者两年生存率从10.4% 提高到 26.5%。但该研究并未区分散发性GBM和遗传相关GBM。实际上，TMZ的疗效受O(6)-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶（MGMT）和MMR等因素影响。MGMT是一种DNA修复酶，可逆转烷化剂造成的DNA损伤，使肿瘤对TMZ化疗不敏感。GBM中MGMT启动子区常存在一定程度的甲基化，这类人群对TMZ较为敏感，但该患者基因检测结果显示MGMT启动子甲基化状态为阴性，因此TMZ化疗的临床获益会小于阳性患者，研究人员建议患者接受肿瘤电场治疗（tumor treating fields）作为辅助治疗，但患者拒绝了。本文病例的局限性是由于持续时间短，缺乏患者对同步放疗和化疗反应的长期随访数据。研究人员将继续监测患者，以评估他的健康状况。

一项研究表明，对于 50 岁以下患有IDH野生型的GBM应该系统地进行dMMR和LS基因筛查。准确识别高危人群将有助于制定早期疾病监测和干预计划，以检测癌前病变或早期肿瘤。研究表明，LS相关肿瘤的早期阶段对免疫检查点抑制剂表现出更高的敏感性，并且因潜在LS引起的GBM患者可能会获益于帕博利珠单抗（pembrolizumab）等药物。因此，敏锐地识别疑似LS患者，通过基因检测明确诊断，并为其制定个体化治疗方案，对于改善患者未来的生活质量具有重要意义。

总之，本文病例强调，在处理有神经系统外并发肿瘤病史的患者时，潜在的遗传性癌症易感性综合征是重要的考虑因素。患者的相关病史，包括既往病史和家族史，可以为识别提供有价值的信息。此外，识别潜在的胚系突变将有助于为患者选择治疗方案，并将对患者及其家人未来的癌症监测产生影响。

参考文献：

Wang Y and Zhang Z (2024) A case report: Gliosarcoma associated with a germline heterozygous mutation in MSH2. Front. Neurol. 15:1388263. doi: 10.3389/fneur.2024.1388263