NEJM：新冠病毒最新突变株亚型BA.4/5和BA.2.12.1对mRNA疫苗及奥密克戎自然感染的免疫逃避

新冠病毒奥密克戎，包括过去几个月出现的BA.1, BA.1.1, BA.2, BA.3 和Deltacron等亚型，引发人们对疫苗和感染诱导的免疫保护感到强烈担忧。 这种担忧最近因奥密克戎新变异株BA.2.12.1和BA.4/5的出现而进一步加剧，前者是目前的美国流行株，后者当前在南非和别的国家爆发流行。然而，人们对于这些最新出现的奥密克戎亚型的免疫逃逸程度，特别是BA.4/5 和BA.2.12.1，是不清楚的。

2022年6月15日，俄亥俄州立大学刘善虑教授团队在The New England Journal of Medicine上发表了题为Neutralization of SARS-CoV-2 Omicron BA.4/5 and BA.2.12.1 Subvariants的研究论文，对以上问题进行了解答。该研究发现相对于之前的流行株BA.1和BA.2，新的奥密克戎亚型BA.4/5 和BA.2.12.1对疫苗加强针和奥密克戎自然感染产生的免疫有更强的抗性，而对德尔塔感染产生的免疫相对敏感，此特点与这两个亚型跟德尔塔共享突变L452R/Q有关。

作者首先检测打过两剂mRNA疫苗的15名健康医护工作者的血清对于D614G 和奥密克戎亚型的中和抗体效价。作者发现，与D614G相比，所有测试的奥密克戎亚型都发生明显的逃逸。然而打过一剂mRNA 疫苗加强针后，这些工作者的血清展示有非常明显增加的中和抗体滴度。然而，相较于BA.1和BA.2滴度比D614G降低2.8倍，BA.4/BA.5和BA.2.12.1显示了更明显的中和抗体逃逸, 分别比D614G降低了4.1倍和3.2倍。另外，他们发现BA.2.12.1 的单突变体BA.2_L452Q比BA.2_S704L有更明显的逃逸。

图1. （A）打过两剂mRNA疫苗的健康医护工作者血清的中和抗体效价；（B）打过三剂mRNA疫苗的健康医护工作者血清针的中和抗体效价。

作者又研究了BA.4/5和BA.2.12.1对于德尔塔流行期间收住于重症监护室（ICU）的18名患者的中和抗体的抗性。与该团队4月份发表在Cell Host & Microbe上的结果一致，这些患者的血清对BA.1 和BA.2的抗体效价比D614G有17倍左右的下降，然而BA.4/5 和 BA.2.12.1仅仅降低了5～5.5倍。有意思的是，这些血清对于BA.2_L452Q和BA.2_S704L比对BA.2.12.1的中和抗体效价要低约2.6倍。                                                                                                                                                           

随后，作者研究了BA.4/BA.5和BA.2.12.1对于奥密克戎BA.1亚型流行期间收住医院的30名非ICU患者的血清抗性情况。结果显示，原始奥密克戎自然感染诱导产生的中和抗体针对所有检测的亚型除了BA.1外中和效价都比较低（NT50 低于320）。而且 与BA.2相比，其衍生亚型BA.4/5 和BA.2.12.1加剧了免疫逃逸，很可能与L452Q和S704L突变有关。此外，作者发现一剂mRNA加强针（3-dose）显著提高了针对所有检测的变异株的抗体效价，尽管BA.4/5和BA.2.12.1还是比原始亚型BA.1 和BA.2 有较强的免疫逃逸。              

图2. 德尔塔流行期间收住于重症监护室患者的中和抗体效价。

图3. （A）奥密克戎BA.1亚型流行期间收住于非重症监护室30名患者的中和抗体效价；（B）30 名患者按接种疫苗的剂量区分为未免疫组（n=15）, 两剂组（n=8）,  三剂组（n=7）。

综上所述，该研究调查了最新奥密克戎流行株亚型对mRNA疫苗免疫和自然感染的逃逸程度，发现BA.1流行期间的自然感染并不能对新出现的奥密克戎亚型BA.4/5和BA.2.12.1提供有效保护，而疫苗加强针则对所有这些新的变异株亚型提供了最大程度的保护。

值得关注的是，该团队另外最近于2022年5月18日在NEJM杂志上发表了另一篇题为Neutralization of the SARS-CoV-2 Deltacron and BA.3 Variants的研究论文。该研究调查了奥密克戎和德尔塔重组毒株Deltacron和BA.3的免疫逃逸情况。作者发现Deltacron变异株保持了与奥密克戎BA.1 和BA.2相似的逃逸程度，而BA.3明显增加了对血清的敏感性（提示：该团队的所用的BA.3的结果与其他组的报道有所差异，仅选取了该株的普遍主导突变）。文章讨论中提到，尽管重组病毒Deltacron 非常侥幸与原始奥密克戎在耐受mRNA和自然感染诱发的中和抗体耐受性上差别不大，但对未来会出现的重组病毒不可掉以轻心。果然，最新的亚型BA.4/5 和BA.2.12.1恰恰含有Delta和美国加州突变体（B.1.429）在L452上的突变体，导致中和抗体耐受明显加剧。

该团队最近一系列的报道全面研究了不断出现的各个奥密克戎流行株对疫苗及自然感染的免疫逃逸程度，强调了加强针对于新出现的变异株保护的重要性，光靠自然感染是不够的，也提示我们可能不需要重新调整现有的mRNA疫苗策略。总之，持续监测新出现的新冠病毒突变株对于快速研究其传播性、中和抗性和致病性都至关重要。

俄亥俄州立大学刘善虑教授团队三名博士研究生屈攀科（Panke Qu），Julia Faraone和 John P. Evans本期NEJM的共同第一作者；前期NEJM文章第一作者为John P. Evans。该研究得到了俄亥俄州立大学Richard J. Gumina等教授的合作与支持。

原文链接：

Neutralization of the SARS-CoV-2 Omicron BA.4/5 and BA.2.12.1 Subvariants https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2206725 

Neutralization of the SARS-CoV-2 Deltacron and BA.3 Variants. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2205019?query=featured_coronavirus