J Hepatol：浙江大学徐平龙/梁廷波/华南农业大学黄耀伟发现靶向​戊型肝炎病毒复制酶以对抗临床前模型中的感染

戊型肝炎病毒(HEV)是一种全球流行的病原体，每年在全球范围内导致2000万例感染，300万例临床疾病，6万人死亡，严重危及孕妇和免疫功能低下者。HEV相关的研究被大大推迟，目前还没有开发出HEV特异性的治疗方法。

2022年12月23日，浙江大学徐平龙、梁廷波及华南农业大学黄耀伟共同通讯在Journal of Hepatology（IF=30）在线发表题为“Targeting proteostasis of the HEV replicase to combat infection in preclinical models”的研究论文，该研究表明靶向HEV复制酶的蛋白质内稳态可以对抗临床前模型中的感染。通过对含有HEV复制子的人肝细胞进行无偏倚化合物文库筛选，作者发现了17种靶向HEV- HSP90相互作用的抑制剂。HSP90抑制剂(iHSP90)显著抑制HEV复制，其效果超过常规抗病毒药物(IFNα和利巴韦林)。

在机制上，iHSP90处理从ORF1- HSP90复合物中释放的病毒复制酶ORF1蛋白，并触发ORF1进行快速泛素/蛋白酶体介导的降解，从而取消HEV复制。此外，在蒙古沙鼠HEV感染模型中的临床前试验显示，这种新型抗HEV策略是安全、有效的，并能够预防HEV诱导的肝损伤。这项研究共同阐明了宿主-HEV 相互作用的关键蛋白平衡途径，并为将对HEV生命周期的新认识转化为临床有前景的抗病毒药物铺平了道路。