AJH：瑞基奥仑赛注射液治疗中国复发/难治滤泡淋巴瘤的初步疗效和安全性

滤泡性淋巴瘤 (FL) 是第二常见的非霍奇金淋巴瘤，CAR-T 细胞疗法的发展为复发/难治性 (r/r) FL 患者提供了一种新型有效的治疗策略。瑞基奥仑赛注射液（Relmacabtagene autoleucel，relma-cel）是中国研发的二代 CD19 CAR-T 细胞，具有 4-1BB 共刺激结构域。中国的一项单臂、多中心研究中，瑞基奥仑赛注射液治疗r/r 弥漫大 B 细胞淋巴瘤 (LBCL) 患者的3个月 ORR 为60.3%，但其在 r/r FL 患者中的疗效、安全性和最佳剂量尚未确定。

RELIANCE研究 (NCT04089215) 是一项在中国6家三级医院评估瑞基奥仑赛注射液治疗 LBCL 或 FL 患者的I/II 期、单臂、多中心研究，分为A臂（LBCL）和B臂（FL）。近日作者分析了该研究中接受100 × 10⁶或150 × 10⁶ CAR-T细胞给药的r/r FL 队列（包括剂量递增和剂量扩展队列），目的是评估瑞基奥仑赛注射液治疗r/r FL患者的初步疗效和安全性。结果近日发表于《American Journal of Hematology》，通讯作者是朱军教授和宋玉琴教授。

研方法

作者分析了剂量递增和剂量扩展队列中接受100 × 10⁶或150 × 10⁶ CAR-T细胞给药的患者。r/r FL 队列的入选标准主要包括年龄≥18岁、6个月内经组织学证实的1、2或 3a 级FL、接受过蒽环类药物和利妥昔单抗（或其他 CD20 靶向治疗）、≥2线治疗或自体造血干细胞移植后24个月内的原发性 r/r 疾病和ECOG PS评分为0-1。

所有受试者均接受白细胞单采以制备CAR-T细胞。白细胞单采后允许使用包括低剂量化疗或靶向治疗在内的桥接治疗，桥接治疗应在淋巴细胞耗竭化疗前7天完成。CAR-T输注前2-7天完成3天清淋化疗方案（氟达拉滨 25 mg/m²/天+环磷酰胺 250 mg/m²/天）。患者接受固定剂量100 × 10⁶个 CAR-T 细胞或150 × 10⁶个 CAR-T 细胞的治疗。通常不允许调整剂量。

主要终点是研究者评估的3个月时的CRR。次要终点包括6个月时的CRR、3个月和6个月时的ORR、1个月时的 CRR 和ORR、最佳CR、最佳ORR、TTR、TTCR、DOR、PFS和OS。

研究结果

患者

在筛选入组的30例 r/r FL 患者中，24例患者接受 relma-cel 治疗并纳入本研究，加上I 期研究的4例患者，最终分析共纳入28例 r/r FL 患者，其中9例 (32.1%) 接受了桥接治疗。在清淋化疗前，桥接治疗后无患者出现CR。16例患者接受100 × 10⁶个 CAR-T 细胞，12例患者接受150 × 10⁶个 CAR-T 细胞。

从白细胞单采至 relma-cel 输注的中位时间为34天。1例接受 relmacel 治疗的患者被诊断为继发性恶性肿瘤（胃腺癌），从疗效分析中排除 (n= 27)，但纳入安全性分析中 (n = 28)。28例患者的中位年龄为54岁。基线特征如下。

疗效

在疗效分析的27例患者中，研究者评估的3个月 CRR 为85.2%。在整个队列中，独立审查委员会 (IRC) 评估的3个月 CRR 为81.5%，研究者评估的3个月ORR为100.0%。研究者评估的1个月、6个月和最佳 CRR 分别为66.7%、77.8%和92.9%。至缓解时间为0.89个月；在最佳缓解为CR的25例患者中，至 CR 时间为0.95个月。所有亚组的3个月 ORR 均为100%，所有亚组的3个月 CRR 均高于60.0%。中位随访时间为11.7个月，总体人群或两个剂量组均未达到中位DOR和中位PFS。随访期间无患者死亡。

安全性

所有28例患者中，治疗后出现的不良事件 (TEAE) 的发生率为96.4%，其中100 × 10⁶剂量组为93.8%，150 × 10⁶剂量组为100.0%。最常见的 TEAE 为白细胞减少 (78.6%)。整个队列中≥3级 TEAE 的发生率为64.3%，最常见的≥3级 TEAE 为中性粒细胞减少 (39.3%)。所有患者中 relma-cel相关 TEAE 的发生率为92.9%。无患者因不良事件死亡。细胞因子释放综合征 (CRS) 的总体发生率为42.9%，无患者发生≥3级CRS。17.9%的患者发生需要托珠单抗治疗的CRS。所有患者输注后至 CRS 发生的中位时间和 CRS 的中位持续时间分别为7天和5天。整个队列中神经毒性 (NT) 的发生率为17.9%；1例患者接受100 × 10⁶个 CAR-T 细胞给药后发生≥3级NT，需要类固醇治疗。所有28例患者输注后至发生 NT 的中位时间和 NT 的中位持续时间分别为9天和7天。

15例患者 (53.6%)的血细胞减少持续时间超过1个月。

讨论

ZUMA-5研究表明，axi-cel治疗 1-3a 级 r/r FL 患者的 CRR 和 ORR 分别为79%和94%；2期 ELARA 研究中，tisagenlecleucel治疗1-3a 级 r/r FL 患者的 CRR 为69.1%、ORR为86.2%。本研究连同 ELARA 和 ZUMA-5研究，共同说明了 CD19 CAR-T 治疗r/r FL 患者的潜在获益。

本研究中 AE 的发生率和类型与之前几项 CAR-T 细胞治疗研究中的结果相当，未发现新的安全性问题。本研究中 CRS 的发生率为42.9%，与两项研究中的42-48.5%相当，但低于之前三项研究中的50-92%。同样，本研究中NT (17.9%) 和≥3级NT (3.6%) 的发生率低于既往报告的30-67%和0-32%，但NT发作的中位时间相似。

总的来说，本项 II期研究表明，固定剂量的瑞基奥仑赛注射液（100 × 10⁶个细胞或150 × 10⁶个细胞）在中国成人 r/r FL 患者中具有良好的短期疗效和安全性，此外在成人 r/r FL 患者中，固定剂量的瑞基奥仑赛注射液是根据体重给药的可行替代方案。当然还需要进一步研究 CD19 CAR-T 细胞免疫治疗 r/r FL 患者，以优化治疗方案。

参考文献

Zhitao Ying, Dehui Zou, Haiyan Yang,et al. Preliminary Efficacy and Safety of Relmacabtagene Autoleucel (Carteyva) in Adults with Relapsed/Refractory Follicular Lymphoma in China: A Phase I/II Clinical Trial. Am J Hematol . 2022 Sep 1. doi: 10.1002/ajh.26711.

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