PJ Vaccines：评价老年人流感疫苗免疫应答代谢预测因子的动态队列研究

背景：在新冠肺炎大流行和相关的非药物公共卫生措施之前，流感病毒感染每年都是发病率、住院和死亡的重大负担，特别是在老年人中。新加坡是一个拥有570万人口的热带城市国家，通常全年都有流感流行，高峰期恰逢北半球和南半球的冬季，75岁以上的人死亡人数不成比例。虽然目前正在努力开发一种有效、持久、“通用”的流感疫苗，但使用血凝素和神经氨酸酶抗原的标准剂量季节性流感蛋白亚单位疫苗在老年人中的有效性降低是众所周知的。Goodwin等人估计，老年人和年轻人保护性疫苗反应的调整优势比范围为0.24至0.59，由血凝抑制效价(HAI)测定的血清转换和血清保护定义。疗效降低的部分原因是与年龄相关的免疫功能障碍，其特征是先天免疫系统和适应性免疫系统的各种变化，特别是幼稚T细胞池、B细胞数量减少和炎症老化。使这些生物因素雪上加霜的是，在高收入和低收入-中等收入国家，代谢合并症的负担日益加重，对亚洲人群进行的多项研究表明，在较低体重指数(身体质量指数)时，心脏代谢风险较高，体脂比例较高，因此世界卫生组织的一个专家组支持亚洲国家在较低体重指数(超重/增加风险时为≥23.0公斤/平方米，肥胖/高风险时为≥27.5公斤/平方米)实施公共卫生措施，并将腰围(中心性肥胖)作为额外衡量标准。亚洲人使用的腰围界限也相应较低(男性为90厘米，女性为80厘米)。

2型糖尿病(DM)和肥胖都与流感相关的住院风险较高。重要的是，这些代谢并存可能导致炎症和对疫苗的次优反应。此前有许多针对糖尿病对接种流感疫苗后体液(HAI)免疫反应的影响，在这些研究中，血糖控制恶化、肥胖(较高腰围)和血脂水平增加与较差的HAI反应有关。然而，热带和亚洲国家关于这些指标的数据很少，尽管代谢综合征和肥胖症的发病率很高，而且患病率迅速上升。维生素D具有复杂的免疫调节作用，特别是对先天免疫反应的强大作用，对偏向Th2表型的细胞免疫的影响，以及增强T-reg细胞的自我调节功能。尽管维生素D受体(VDR)在许多人体组织和免疫细胞中广泛表达，但其免疫作用的确切阈值尚不清楚。动物研究表明，1，25-(OH)2D3联合接种的疫苗具有良好的抗原性免疫应答。此前评估维生素D在流感疫苗免疫应答中的人体研究结果喜忧参半，而且仅限于选定的人群。

目的：我们的研究旨在评估新加坡65岁及以上老年人在三价灭活流感疫苗(IIV3)接种后第28天的HAI反应与前瞻性队列研究中基线的HAI反应，评估与流感疫苗特异性适应性免疫反应相关的代谢预测因子和因素。感兴趣的因素是基线(第0天)25-(OH)D水平、代谢并发症，如糖尿病、肥胖和体力活动。我们假设，患有代谢合并症、肥胖或基线25-(OH)D水平较低的老年人对流感疫苗的免疫反应较差。

方法：在新加坡，流感通常全年传播。动态前瞻性队列研究的主要结果是与基线(D0)相比，在第28天(D28)对每一种三价灭活流感疫苗株的血凝抑制效价(HAI)反应，通过血清转换和D28/D0log2 HAI倍数上升来评估。基线血液样本检测总维生素D(25-(OH)D)水平。

结果：2017年6月至12月，我们招募了234名参与者。220人完成了所有的考察访问。中位年龄71岁，合并糖尿病67例(30.5%)，BMI中位数为24.9[IQR22.2-27.8]kg/m2。基线25-(OH)D的中位数为29[IQR：21-29]ng/ml。多变量分析显示，年龄、糖尿病、肥胖和基线25-(OH)D与HAI倍增无关。较新的流感疫苗接种和较高的基线HAI滴度与较低的HAI倍数A/HK/H3N2.。在剂量-反应关系中，体力活动与甲型/HK/H3N2型流感的HAI倍数增加有关(趋势的p检验=0.015)。

图 流感疫苗接种前后的几何平均滴度(GMT)在流感A/HK/H3N2、A/MI/H1N1和B-Split的全队列中，以及在有和没有糖尿病和肥胖者中。图a所示为所有队列的流感疫苗接种前后A/HK/H3N2、A/MI/H1N1和B-Split的GMT和95%可信区间，按每个毒株的基线血清保护状态(HAI至少为1：40)进行细分。图b显示，与非糖尿病患者(n=67)相比，患有糖尿病(n=67)的患者在接种流感疫苗前和接种后的GMT和95%可信区间。图c显示，与非肥胖者相比，肥胖者(n=163，采用与表1和表2相同的定义)在接种流感疫苗前和接种后的GMT和95%可信区间。嵌入表显示GMT和95%配置项数据。

表1 社会人口学、医学和流感疫苗接种史、身体活动和基线效价，按每种疫苗株的血清转换状态划分

表2 与A/HK/H3N2、A/MI/H1N1和B HAI倍数相关的因素在D28较D0上升的多元回归分析。

结论：代谢并发症控制控制良好的老年人对流感疫苗可以保持HAI反应，体力活动对免疫反应有有利影响，特别是对甲型流感/HK/H3N2型流感。

原文出处：Sadarangani SP,  Young BE,  Lian W, et al.DYNAMIC cohort study evaluating metabolic predictors of influenza vaccine immune response in older adults.PJ Vaccines 2022 Nov 01;7(1)