Am J Surg Pathol：分化不良原发性肝癌分类中的基因组分析

即使在充分使用辅助染色后，原发性肝癌（PLC）的子集也不能归类为肝细胞癌（HCC）、肝内胆管癌（iCCA）或联合HCC-iCCA。在2019年世卫组织分类中，其中一些肿瘤被称为“中间细胞癌”或“未分化原发性肝癌”。难以按形态学和免疫组织化学（IHC）分类的肿瘤通常包括具有暗示HCC但缺乏肝细胞标记表达的多边形肿瘤，形态模糊的肿瘤，共同表达肝细胞和胆管细胞标志物的肿瘤，以及没有明显分化线的未分化多形性癌。

由于治疗和预后影响，将PLC亚型为HCC和iCCA很重要。前者通常通过手术切除、肝移植和/或消融技术（在较小的肿瘤中）进行管理。对于较大的HCC和肝外参与的患者，使用阿特佐利珠单抗/贝伐珠单抗和多激酶抑制剂进行全身治疗。相比之下，iCCA通常被认为是肝移植的禁忌症，全身治疗基于吉西他滨/顺铂方案。此外，由于HCC中淋巴结转移相对不常见，在iCCA切除时进行，但在HCC中不进行。

通过大型队列分析，HCC和iCCA的基因组概况得到了很好的表征。虽然基因组改变不是这些实体特有的，但如果初步肝起源已经确定或可能，它们可以为诊断提供有价值的线索。HCC中最常见的突变基因包括TERT启动子（44%至60%）、TP53（24%至31%）、CTNNB1和其他Wnt通路基因（35%至50%）。相比之下，iCCA中最常参与的基因包括IDH1/2（5%至30%）、FGFR2（14%至21%）、BAP1（16%至32%）和PBRM1（2%至21%）。TP53和ERBB2中的突变在与肝吸虫相关的iCCA中也富含。

HCC和iCCA共享许多大规模染色体拷贝数改变，包括1q、6p、6p、7、8q和17q的增益，以及1p、4q、6q、8p、13、13和141516的一些重要这些实体之间的差异包括HCC（含TP53）中频繁损失17p和iCCA（含BAP1和PBRM1）中损失3p。这项发表在AMERICAN JOURNAL OF SURGICAL PATHOLOGY的文章，研究了基因组分析在PLC诊断中的实用性，其中形态学和IHC为HC或iCCA的具体诊断提供了足够的信息。

这项研究考察了基因组分析在这些肿瘤分类中的作用。使用基于捕获的下一代测序分析（n=15）或单基因突变分析（n=1），16个PLC无法根据形态学和IHC明确分类为HCC或iCCA进行基因组分析。9/16例（56%）中发现了TERT启动子中的基因组改变，并强烈支持HCC。5/16例（31%）中发现了有利于iCCA的基因组改变，包括IDH1、PBRM1、BAP1和ERBB2以及FGFR2融合的突变。

基因组变化有助于对14/16（87%）PLC进行分类。虽然不具体，但这些基因组改变可以在选定的形态学和免疫组织化学不可分类的病例中提供有价值的诊断线索。鉴于HCC和iCCA之间管理的重要差异，应考虑在诊断具有挑战性的环境中常规使用基因组分析。

图1：PD-PLC的临床特征、IHC和基因组改变摘要

在基于形态特征和染色特征的PD-PLC子集中，HCC和iCCA之间的区别可能具有挑战性。这些实体之间的准确区分至关重要，因为它可以对手术方法、化疗方案的选择和移植资格产生直接影响。新指南倡导将免疫疗法作为不可切除的HC的第一线治疗，而靶向治疗的有效性已在具有IDH突变和FGFR2融合的高级iCCA的临床试验中得到证明。这一系列16个PD-PLC表明，使用基于捕获的500个已知癌症相关基因的测序对肿瘤基因组分析有助于为绝大多数PD病例的组织学亚型提供额外的支持。

综上所述，基因组发现可以帮助根据形态学和IHC对不能明确归类为HCC或iCCA的PD-PLC进行分类。这种区别对于选择手术方法和化疗方案至关重要。基因组分析还有助于选择患者进行靶向治疗。TERT启动子突变强烈支持HCC，而IDH1突变和FGFR2融合指向icCA。由于HCC和iCCA之间可能因病例的分子特征而异，最终诊断必须基于形态学、IHC和分子发现的整合。这项研究支持在具有诊断挑战性的环境中常规使用基因组分析。

原文出处

Kikuchi AT, Umetsu S, Joseph N, Kakar S. Genomic Analysis in the Categorization of Poorly Differentiated Primary Liver Carcinomas. Am J Surg Pathol. 2023 Nov 1;47(11):1207-1218. doi: 10.1097/PAS.0000000000002116. Epub 2023 Sep 4.