AM J SURG PATHOL：原发性肝癌分类中的基因组分析

原发性肝癌（PLC）的子集不能归类为肝细胞癌（HCC）、肝内胆管癌（iCCA）或联合HCC-iCCA，即使在充分使用辅助染色后也是如此。在2019年世卫组织分类中，其中一些肿瘤被称为“中间细胞癌”或“未分化原发性肝癌”。根据形态学和免疫组织化学（IHC）难以分类的肿瘤通常包括那些具有提示HCC的多边形肿瘤细胞但缺乏肝细胞标记表达的肿瘤，形态模糊的肿瘤，共同表达肝细胞和胆管细胞标记，以及没有明显分化线的非分化多形癌。

由于治疗和预后的影响，将PLC作为HCC和iCCA的亚型很重要。前者通常通过手术切除、肝移植和/或消融技术进行管理（在较小的肿瘤中）。对于较大的肝癌和肝外受累的肝癌患者，使用阿替佐利珠单抗/贝伐珠单抗和多激酶抑制剂进行全身治疗。相比之下，ICCA通常被认为是肝移植的禁忌症，全身治疗是基于吉西他滨/顺铂方案。5此外，由于HCC中淋巴结转移的淋巴结切除术经常进行，但在HCC中不进行淋巴结切除，因为HCC的频率相对较低。

通过大型队列分析，HCC和ICCA的基因组概况得到了很好的表征。虽然基因组改变不是针对这些实体的，但如果原发性肝脏来源已经确定或可能确定，它们可以为诊断提供有价值的线索。HCC中最常见的突变基因包括TERT启动子（44%至60%）、TP53（24%至31%）、CTNNB1和其他Wnt通路基因（35%至50%）。相比之下，iCCA中最常见的基因包括IDH1/2（5%至30%）、FGFR2（14%至21%）、BAP1（16%至32%）和PBRM1（2%至21%）。

TP53和ERBB2的突变也在iCCA中与肝吸虫有关。HCC和iCCA共享许多大规模染色体拷贝数改变，包括1q、6p、7、8q和17q的增加，以及1p、4q、6q、8p的损失 一些重要的这些实体之间的差异包括HCC（含TP53）中17p的频繁损失和iCCA（含BAP1和PBRM1）中3p的损失。2023年9月4日发表在AMERICAN JOURNAL OF SURGICAL PATHOLOGY的研究，考察了基因组分析在PLC诊断中的效用，其中形态学和IHC为HCC或icCA的特定诊断提供的信息不足。

使用基于捕获的下一代测序分析（n=15）或单基因突变分析（n=1），在16个PLC上进行了基因组分析，这些PLC无法根据形态学和IHC明确分类为HCC或ICCA。

图1：原发性肝癌由松散的聚结的多边形到纺锤的肿瘤细胞簇组成

在9/16例（56%）中发现了TERT启动子基因组改变，并强烈支持HCC。在5/16例（31%）中发现了有利于iCCA的基因组改变，包括IDH1、PBRM1、BAP1和ERBB2的突变，以及FGFR2融合。基因组变化有助于对14/16（87%）PLC进行分类。虽然不具体，但这些基因组改变可以在选定的形态学和免疫组织化学不可分类的病例中提供有价值的诊断线索。鉴于HCC和icCA在管理方面的重要差异，应考虑在具有诊断挑战性的环境中常规使用基因组分析。

图2：PD-PLC的临床特征、IHC和基因组改变摘要

综上所述，在基于形态特征和染色特征的PD-PLC子集中，HCC和icCA之间的区别可能具有挑战性。这些实体之间的准确区分至关重要，因为它可以对手术方法、化疗方案的选择和移植资格产生直接影响。新指南主张免疫疗法作为不可切除的肝癌的一线治疗，而靶向治疗的疗效已在具有IDH突变和FGFR2融合的晚期iCCA的临床试验中得到证明。这一系列16个PD-PLC表明，使用基于捕获的约500个已知癌症相关基因的测序对肿瘤进行基因组分析可以帮助为绝大多数PD病例的组织学亚型提供额外的支持。

原始出处

Kikuchi, Alexander T. MD, PhD; Umetsu, Sarah MD, PhD; Joseph, Nancy MD, PhD; Kakar, Sanjay MD. Genomic Analysis in the Categorization of Poorly Differentiated Primary Liver Carcinomas. The American Journal of Surgical Pathology ():10.1097/PAS.0000000000002116, September 4, 2023. | DOI: 10.1097/PAS.0000000000002116