【醉仁心胸】硒抗炎策略对高危心脏手术患者术后恢复的影响---SUSTAIN CSX试验的巢式子研究

摘要

目的

心脏手术相关的缺血-再灌注可引起氧化应激，而后者会触发细胞毒性活性氧和氮物质的释放，这些物质会导致器官衰竭并最终影响患者的短期和长期预后。硒是多种抗氧化酶发挥活性所必需的辅助因子，有助于患者自身的抗氧化和抗炎防御机制。鉴于硒的多效性功能，我们研究了高剂量硒化物围手术期抗炎策略对心脏手术患者手术后功能恢复的影响。

材料与方法

这项前瞻性研究是SUSTAIN CSX试验的一个巢式子研究SUSTAIN CSX试验是一项双盲、随机、安慰剂对照的多中心试验，旨在调查补充高剂量硒对高危心脏手术患者术后恢复的影响。通过6分钟步行距离、健康调查简表SF-36和巴氏指数问卷评估术后功能恢复情况（注：巴氏指数问卷由美国Mahoney和Barthel于1965年设计并应用于临床。Barthel指数评定简单、可信度高，它不仅可以用来评定治疗前后的功能状况，而且可以预测治疗效果、住院时间及预后）。

关键发现

共有174名患者参加了这项子研究，平均年龄（标准差）为67.3岁（8.9岁），其中78.7%的患者为男性。根据欧洲心脏手术风险评估系统II评分预测的30天死亡率平均（标准差）为12.6%（9.4%）。在出院时和三个月后，补充硒组和安慰剂组之间的6分钟步行距离无明显差异（出院时：131米[IQR：无法行走- 269]比160米[IQR：无法行走- 252]，p=0.80；术后3个月：400米[IQR：299-461]比375米[IQR：65-441]，p=0.48）。SF-36和巴氏指数评估也未发现补充硒组和安慰剂组之间有临床意义的差异。

研究意义

高剂量硒补充的围手术期抗炎策略并未改善高危心脏手术患者的功能恢复。

引言

尽管在过去的几十年里，心脏手术围手术期管理实现了很大改善，但心脏手术相关的并发症（15~20%）和死亡率（3~4%）仍然居高不下。尽管大多数心脏手术患者能够挺过手术和最初的住院期，但患者越来越多地在重症监护病房（ICU）内出现严重的并发症，包括肌无力和身体及心理功能受损。多项研究表明，这些ICU相关的并发症会持续数年，影响患者的独立生活能力，并最终导致医疗成本增加。因此，这一特定的重症患者群体的术后恢复已成为需要特别关注的重大公共卫生问题。在此背景下，美国危重病护理协会、美国胸外科学会和危重病学会均认为迫切需要评估ICU患者的身体恢复情况，以改善术后功能恢复。

长期的围术期并发症病理生理起源是多方面的。心脏手术通常会导致显著的全身性炎症。而缺血-再灌注引起的氧化应激触发了细胞毒性活性氧和氮物质的释放，这越来越多地被认为是导致器官衰竭发展的主要因素，导致ICU住院时间延长。一些内源性防御机制特异性地保护组织免受氧化应激损伤。微量元素硒是谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）、硫氧还蛋白还原酶（TXNRD）和碘甲状腺原氨酸脱碘酶（DIO）等各种抗氧化酶发挥作用必需的辅助因子，因此参与了细胞内抗氧化防御机制的多个步骤。低血浆硒水平与受损的抗炎和抗氧化防御机制有关，这可能导致心脏手术患者术后恢复时间的延长。此外，硒在肌肉功能中起着至关重要的作用，是术后恢复的关键元素之一，因为即使短期卧床休息也与肌肉中炎症细胞因子的增加有关，可能导致肌肉消耗、肌无力、恢复时间延长甚至重症疾病相关性肌病。

在这项前瞻性计划的sustain CSX试验的巢式子研究中，我们研究了高剂量硒的抗炎特性是否有助于改善心脏手术后患者的功能恢复和生活质量。因此，我们提出研究假设，即围手术期高剂量硒的补充干预会改善6分钟步行距离（6MWD），6MWD可作为术后功能恢复的替代指标，并使用经过验证的工具评估生活质量。

方法

本研究是SUSTAIN CSX试验的一项先验性的巢式子研究，后者是一项国际性的、双盲的、随机的、安慰剂对照的多中心试验，旨在评估高危心脏手术患者服用高剂量硒补充剂的临床效果。该试验获得了加拿大女王大学和德国亚琛工业大学伦理委员会的批准，并在德国联邦药品和医疗器械研究所注册，同时在ClinicalTrials.gov上注册（标识符为NCT02002247）。本研究遵循了CONSORT的报告指南。本项旨在评估术后中期和长期恢复情况的子研究在主研究涉及的23个中心中的9个进行，并于招募的前两年后开始。子研究中心从心血管康复团队那里接受了额外培训，并在补充表1中列出。患者筛选时间从2018年8月持续至2021年6月。

试验设计和受试者

先前已报告了主研究的详细方法和研究方案。年龄在18岁或以上的患者，如果计划进行使用心肺转流和心脏停搏的择期或紧急心脏手术，并且被认定为围手术期发病率和死亡率的高风险患者，则可纳入主研究和本巢式子研究。使用欧洲心脏手术风险评估系统（EuroSCORE）II确定高风险状况，评分在5%或以上的患者被认为是高风险。已知这些高风险患者会发生显著的全身炎症反应，手术期间硒含量明显减少，并且重症监护室住院时间较长。在子研究开始时，所有参与者在符合条件的地点均被邀请加入子研究。主要排除标准包括总胆红素> 2.0 mg/dL、重度神经精神疾病、妊娠、哺乳、当前使用抗氧化剂、心脏移植、计划植入机械循环支持装置、复杂先天性畸形的矫正、计划深低温停循环或对亚硒酸钠过敏。在获得书面知情同意后，共有147名患者被纳入子研究。这些患者参与了主要试验，并在出院时进行了6分钟步行测试（6MWT），并在3个月的随访期再次进行测试。主要试验共招募了1394名患者，同时收集了SF-36、Barthel指数和复工问卷的数据。

干预措施

根据组别分配，患者接受安慰剂或根据以下方案接受高剂量静脉注射硒（亚硒酸钠；硒酸酶）。在麻醉诱导后30分钟内且心肺转流术开始前给予首次2000微克剂量的硒。随后，在术后入住重症监护室（ICU）时以及ICU住院期间的每天上午，均给予患者1000微克剂量的硒。对照组患者在相同时间点接受安慰剂。硒或安慰剂的给药时间最长为10天。

观察指标

本子研究的主要观察指标是出院时6分钟步行测试（6MWT）中的6分钟步行距离（6MWD）。该指标在心脏手术临床试验中已多次成功用于结果评估，并与长期结果（包括死亡率、住院率和生活质量）密切相关。6MWT患者的流程图见附录图1。

本子研究的次要观察指标包括出院3个月后的6MWD、SF-36生活质量评估问卷、Barthel指数以及就业状况。SF-36问卷包括生理和心理两部分，分别在基线期、出院后30天、3个月和6个月进行评估。Barthel指数评估个体在日常生活活动（涵盖移动能力和自我护理）的十个项目中所需的帮助程度。

出院后6个月，使用复工问卷评估患者的就业状况。收集工作状况、工作时间、失业状况及失业原因等信息。为了分析和报告，将以下项目归类为“可就业”（全职工作、兼职工作、因病休假但仍在职、暂时解雇、失业并积极求职、持家或做家庭主妇）或“不可就业”（因健康原因想工作但失业、新退休-即出院后开始退休、等待残疾抚恤金批准）。

SF-36、Barthel指数和重返工作岗位问卷的数据均来自主要试验。探索性结果包括ICU住院期间的术后实验室检测值。

结果

参与者

在子研究中，共筛选了255名患者以评估其是否符合资格入组；其中174名患者被纳入测试6分钟步行距离（6MWD）。SF-36、Barthel指数和重返工作岗位问卷的数据来自包含1394名患者的主要试验（图1）。

图1 主研究和子研究的患者入组流程图

基线特征

硒组和安慰剂组患者的基线特征相似（表1A和表1B）。在子研究中，171名（98.3%）患者为白种人/高加索人。共有106名试验参与者（60.9%）来自加拿大，142次手术（81.6%）为择期手术。受试者的平均年龄（SD）为67.3（8.9）岁，包括137名男性（78.7%），基于EuroSCORE II的30天预测死亡率为12.6%（9.4%）。大多数手术为复合手术。

表1A 嵌套子研究的基线人口统计学特征和手术特征 

表1B 主要试验队列的基线人口统计学特征和手术特征

主要结局指标：出院时6分钟步行距离

出院时，共有174名患者参加了6分钟步行测试（6MWT）（表2）。在住院期间，有10名患者死亡（硒组6例，安慰剂组4例）。由于管理原因，54名患者未进行评估（硒组32例，安慰剂组22例），另有10名患者拒绝进行6MWT，导致最终分析纳入110名患者（硒组53例，安慰剂组57例）。治疗组和安慰剂组的中位步行距离没有差异（治疗组131米[IQR：未进行–269米] vs. 安慰剂组160米[IQR：未进行–252米]，p=0.80）。

表2. 6分钟步行试验表现

次要结果

术后3个月的随访期间，又有6名患者死亡（硒组4例，安慰剂组2例）。由于管理原因，有60名患者未能进行评估（硒组31例，安慰剂组29例），另有12名患者拒绝进行6分钟步行测试（6MWT），导致仅纳入38名患者分析（硒组22例，安慰剂组16例）。治疗组和安慰剂组的中位步行距离没有显著差异（治疗组400米[IQR：299–461米] vs. 安慰剂组375米[IQR：65–441米]，p=0.48）。与出院时的测试相比（出院时：治疗组131米[IQR：未进行-269米] vs. 安慰剂组160米[未进行-252米]），两组患者的6分钟步行距离均有所改善。

SF-36问卷和日常生活活动能力巴氏指数总分是主研究的一部分。在时间纵向比较中，对30天随访、3个月随访和6个月随访的结果进行了基线调整后的平均差异检验。30天随访时，SF-36问卷中躯体健康方面预期平均差异为-1.4（95%CI：-2.3至-0.4；p=0.006），具有统计学意义，结果有利于安慰剂组（表3）。

表3. SF-36和Barthel指数问卷结果

出院后6个月，对所有主研究的患者进行了就业能力评估。共收集了 974 份报告（表 4）。671名患者在手术前已经退休，因此没有被考虑在内，剩余患者完成了303份报告（硒组150份，安慰剂组153份）。在6个月后，硒组和安慰剂组之间的就业能力没有差异（硒组有139名可就业患者，安慰剂组有141名，p = 0.867）。

探索性结果报告在补充表2中。

表4. 出院后6个月的就业状况

讨论

在这一国际性、双盲、随机、安慰剂对照、多中心Sustain CSX试验的子研究中，针对心脏手术高危患者围手术期大剂量补充硒对患者术后功能恢复并未显示出临床意义上的益处，这通过6分钟步行距离（6MWD）、SF-36、巴氏指数或重返工作岗位评估等指标得以体现。

近年来，研究结局指标的关注点已经从死亡率等硬指标扩展到以患者为中心和患者报告的结局指标，如生活质量和功能恢复。在此背景下，针对心脏手术后加速康复（ERAS Cardiac）的具体建议和计划已成为围手术期管理的核心。重症监护医学领域不仅仅给患者提供短期医疗处理，更强调长期生存的结果和质量。然而，评估心脏手术后的功能恢复必须考虑多个层面的恢复，这些层面之间密不可分。因此，我们采用了多种评估工具来评估客观和自述的身体恢复情况，涵盖了日常生活的多个方面。

6分钟步行测试（6MWT）是一个经过充分验证的术后发病率和死亡率的预测指标，也是医学、心脏和非心脏手术患者功能恢复的一个指标。由于时间是术后恢复的主要因素，因此很明显，正如Bumrungkittikul等人所示，6MWT的表现呈现时间依赖性。在他们的心脏手术患者研究中，出院时的6分钟步行距离（6MWD）为179米（±92米），在4~6周的随访中增加到335米（±116米），这与我们的研究结果一致：硒组出院时6MWD为131米[未进行-269米] vs. 安慰剂组出院时160米[未进行-252米]），在12周后进行随访硒组为400米[299-461米] vs. 安慰剂组为375米[65-441米]。最近一项针对非手术重症患者的荟萃分析显示，随访间隔为12周与12个月的结果相似，再次表明在观察到的随访时间点之间随时间延长存在显著改善。因此，评估术后随访中6MWD的最佳时间点尚不清楚，这些时间点可能因旨在评估临床试验中的围手术期干预措施还是将其作为诊断工具来识别需要强化随访和康复计划的患者而有所不同。我们的研究表明，在高危心脏手术人群中，至少有10%的患者在出院时无法完成6MWT。综上所述，与安慰剂相比，补充高剂量硒对出院时或出院后3个月的6MWD没有影响。

SF-36问卷是一种经过充分研究和验证的评估工具，用于评估心脏手术患者的健康相关生活质量，涵盖身体和心理两个方面。尽管在30天随访时，身体成分方面存在有利于安慰剂组的统计学显著差异，但这种差异并不具有临床意义，因此应谨慎解释。

巴氏指数评估了个人日常生活相关的十个项目中所需的帮助程度，包括移动能力和自我护理。较高的巴氏指数得分能够充分评估冠状动脉旁路移植术后功能恢复改善的情况。在我们的研究中，围手术期补充高剂量硒并未在任何随访时间点影响巴氏指数。随着围手术期管理的改善，越来越多的患者能够挺过复杂的心脏手术。然而，这种成功也伴随着围手术期短期、中期和长期发病率的升高。除了对个人护理和个体健康的影响外，这还意味着医疗相关成本的增加，进而成为一个经济问题。使患者恢复工作能力是术后恢复的一个重要方面。因此，我们纳入了一份关于重返工作能力的问卷，尽管研究中纳入的大多数患者在手术前已经退休。由于该问卷未经验证，我们认为这些数据具有探索性，并未进行统计检验。然而，结果在各组之间保持平衡，没有迹象表明硒治疗能改善重返工作的能力。

我们的试验出现阴性结果有几个可能的原因。尽管如主研究所示，与安慰剂组相比，硒组的硒水平已补充到机体正常水平，但这本身可能不足以实质性地解决与心脏手术相关的炎症反应。其次，众所周知，心脏手术相关的炎症存在个体差异，其机制不清，这可能显著影响围手术期抗炎策略的有效性。第二，促炎和抗炎途径在各个层面上的复杂相互作用表明，单一的干预措施可能不足以解决相关的失衡从而产生临床受益。第三，如主要试验中所报告的，基线血清硒水平表明，与参考值相比，最多只是轻微的硒缺乏。这一因素可能导致了硒补充剂对主要试验中的短期结果和本研究中观察到的功能恢复的影响。

我们的研究存在一些局限性。相当一部分患者的3个月随访6分钟步行试验（6MWT）数据缺失。此外，尽管与其他心血管试验一致，但观察人群主要为男性。已知硒相关酶和蛋白质的生物合成具有性别特异性，这使得检测到性别特异性效应具有挑战性。另一个局限性是本研究人群中白人患者占主导地位。硒水平存在种族差异，黑人硒水平最低。关于性别和种族的这些因素可能限制了我们结果的普遍性，而基于硒的抗炎策略在女性和非白人患者中可能产生不同的影响。然而，我们的研究没有足够的效力在这些亚组中检测到有意义的差异。本研究的主要目的是评估围手术期补充硒对心脏手术后功能恢复和生活质量影响的临床效果，重点关注患者相关结局。尽管在我们报告的结果中没有观察到临床益处，但可能除外白细胞计数或器官特异性参数（如NT-proBNP或超声心动图测量）之外的其他炎症因子，可能在随访期间有显著性差异。这些参数将是有意义的；然而，它们并未包含在原始研究方案中。

我们研究的优势在于其作为一个大型、前瞻性、国际性、多中心研究的巢式子研究设计，为SF-36问卷、巴氏指数和重返工作评估问卷提供了一个大型队列。通过纳入多项评估项目并涉及生活质量的各个方面，我们提供了一个全面的术后功能恢复评估的范本。大量的患者以及在加拿大和德国的ICU中的招募，突显了我们的研究结果在高收入国家的高精确度和外部有效性。

结论

与安慰剂相比，围手术期补充高剂量硒并未对高危心脏手术患者术后功能恢复产生具有临床意义的影响。未来的研究应侧重于采用更合适的方法来确定治疗应答者，以及最有可能从抗炎策略或综合措施中受益的患者表型。

参考文献

Ott S, Lee ZY, Müller-Wirtz LM, Cangut B, Roessler J, Patterson W, Thomas CM, Bekele BM, Windpassinger M, Lobdell K, Grant MC, Arora RC, Engelman DT, Fremes S, Velten M, O'Brien B, Ruetzler K, Heyland DK, Stoppe C.The effect of a selenium-based anti-inflammatory strategy on postoperative functional recovery in high-risk cardiac surgery patients - A nested sub-study of the sustain CSX trial.Life Sci. 2024 Aug 15;351:122841. doi: 10.1016/j.lfs.2024.122841.