Blood Cancer J：CAR-T治疗MM，早期骨髓MRD状态的预后价值
2023-04-18 聊聊血液 网络 发表于上海
CAR-T 后早期、持续评估骨髓MRD和血清 FLC作为预后工具。
国际骨髓瘤工作组 (IMWG) 发布的 MRD 评估指南可用于确定治疗缓解程度，12个月连续、持续骨髓MRD阴性是各种骨髓瘤治疗延长无进展生存期的预后因素。
CAR-T 治疗MM的临床试验中均按计划进行了骨髓MRD 评估，CAR-T 后1个月即可检测到骨髓浆细胞清除，甚至是在单克隆蛋白消失之前，这可能是由于 CAR-T 直接杀伤浆细胞的机制以及 M 蛋白清除相对较慢。值得注意的是， CAR-T 后1个月时骨髓仍可能增生减低（hypocellular），因此在这一治疗早期时间点（CAR-T后1个月）骨髓MRD状态的预后价值尚不清楚。
梅奥诊所Yi Lin教授等评估了在梅奥诊所接受 CAR-T 的MM患者中，第1个月时骨髓MRD与缓解、无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 的相关性，研究结果近日发表于《Blood Cancer Journal》。
研究设计
作者回顾性分析了2016年8月至2021年1月期间在梅奥诊所接受CAR-T治疗的MM患者，收集第1、3、6和12个月的骨髓细胞构成（BM cellularity）和流式细胞术MRD评估结果（灵敏度为10-5）。骨髓细胞构成定义为增生减低（hypocellular）或增生活跃（normocellular）/非细胞减少（Not hypocellular），持续骨髓增生减低定义为骨髓增生减低维持≥12个月，其间骨髓无增生活跃（normocellular）/极度活跃（hypercellular）。根据 IMWG 标准评估最佳缓解。
患者特征和临床结局
60例 MM 患者在第1个月时有足够的骨髓用于临床评估，CAR-T 评估时的中位年龄为62岁，78%为男性。所有患者均在第-5天至第-3天接受氟达拉滨和环磷酰胺的清淋化疗。CRS的发生率为75%，≥3级事件的发生率为5%。ICANS 的发生率为22%，≥3级为2%（表1）。CR/sCR 率为45%。中位随访20个月，中位 PFS 和 OS 分别为10.4个月和28.3个月。
连续骨髓评估
在第1个月的骨髓评估中，78% (47/60) 的患者为MRD阴性。除桥接治疗外，骨髓MRD阴性和阳性组之间的基线人口统计学特征相当（表1）。第1个月 IMWG 缓解为CR/sCR 17% (10/60)、VGPR 20% (12/60)、PR 30% (18/60)。骨髓MRD阴性组第1个月的 CR/sCR 率为21%(10/47)，而阳性组为0%。
整个队列中，72%(43/60) 的患者在第1个月时FLC<正常 (NL)，其中骨髓MRD阴性组85%(40/47) 的患者FLC<NL，阳性组为23%(3/13)。与所有其他缓解患者相比，达到最佳缓解 CR/sCR 的患者第1个月骨髓MRD阴性率更高（100% vs 61%，p<0.001，图1A），FLC<NL率也更高（89% vs 58%，p<0.001，图1B）。在第1个月时为骨髓MRD阴性的患者中，18/47 (38%) 的患者骨髓增生减低。由于 BM 样本欠佳，无法评估3/47例 (6%) 患者的造血细胞减少。
第3个月 (n=35)、第6个月 (n=28) 和第12个月 (n=22) 的骨髓MRD阴性率分别为74%(26/35)、54%(15/28) 和59%(13/22)，骨髓MRD阴性/增生减低率分别为62%(16/26)、27%(4/15) 和31%(4/13)。在进行连续 BM评估的患者中82%(47/60) 有连续样本，第6个月持续骨髓MRD阴性率为34%(16/47)，第12个月为28%（13/47，图1C）；第1个月骨髓MRD 阳性患者中，除1例持续阳性外其余患者均转阴（图1D）：该患者骨髓活检时可见克隆浆细胞的片状区域，但骨髓穿刺示 MRD 阴性；到第3个月，该患者在病理学和血流上均为骨髓MRD阴性。从骨髓MRD阳性至阴性的转化率为5%(1/20)。在第1个月，18/47例 (38%) 患者为骨髓MRD阴性/增生减低，其中78%(14/18) 有连续样本，持续骨髓增生减低≥12个月的发生率为50%(7/14)；另50%(7/14) 患者恢复至正常细胞构成，中位恢复时间为12个月（图1C），持续骨髓MRD阴性的患者获得了更深的缓解。
骨髓MRD状态与临床结局
与骨髓MRD阳性相比，1个月时骨髓MRD阴性患者的 PFS 更长（17.5 vs 2.9个月，p<0.0001，图2A）。 骨髓MRD阴性患者中，增生减低与否并不影响 PFS（17.7 vs 10.4个月，p=0.46）。此外OS 未达到统计学意义（骨髓MRD阴性/无增生减低：未达到vs 骨髓MRD阴性/增生减低：28.3个月vs 骨髓MRD阳性：21.9个月，p=0.17，图2B）。第1个月骨髓MRD阴性且FLC < NL患者的中位 PFS 优于其他患者（骨髓MRD阳性/FLC≥NL：1.7个月；骨髓MRD阴性/FLC≥NL或骨髓MRD阳性/FLC<NL：6.3个月；骨髓MRD阴性/FLC<NL：17.9个月，p<0.001，图2C）；与所有其他患者相比，骨髓MRD阴性且FLC<NL的患者具有更好的OS（骨髓MRD阳性/FLC≥NL：10.2个月；骨髓MRD阴性/FLC≥NL或骨髓MRD阳性/FLC < NL：未达到 vs 骨髓MRD阴性/FLC<NL：28.3个月，p<0.05，图2D）。
连续活检显示持续骨髓MRD阴性≥12个月可进一步加强预后价值：第6个月时维持骨髓MRD阴性患者的中位 PFS 为20.7个月，第12个月时维持骨髓MRD阴性患者为20.9个月。
该研究是第一项报告接受 CAR-T 患者骨髓细胞构成和骨髓MRD阴性状态与治疗结局相关性的研究。在接受 CAR-T 的MM患者中，输注后第一年1/3的患者发生BM增生减低。无论骨髓细胞构成状态如何，第1个月骨髓MRD阴性和 FLC 低于正常与 CR/sCR 缓解和 PFS 延长相关，因此骨髓MRD 和血清 FLC 评估可用作预测 CAR-T 后缓解和 PFS 的替代指标。
本数据支持CAR-T 后早期、持续评估骨髓MRD和血清 FLC作为预后工具。鉴于既往接受过多线治疗患者髓外疾病的发生率较高，基于血液的 MRD 检测（如NGS、循环肿瘤DNA、MALDI-TOF、PET-CT）可用于整体风险评估。
参考文献
Radhika Bansal ,et al. Prognostic value of early bone marrow MRD status in CAR-T therapy for myeloma.Blood Cancer J . 2023 Apr 5;13(1):47. doi: 10.1038/s41408-023-00820-y.
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