Sci Transl Med:肾上腺素能系统为靶点抑制脑出血后神经炎症
2021-04-19 MedSci原创 MedSci原创
大脑有一种自我保护机制，通过β3--肾上腺素能神经支配来调动独特的单核细胞群体，这些单核细胞直接指向受伤的大脑。
脑出血患者血液循环中髓细胞增多，外周免疫细胞浸润脑实质。单核细胞增加的机制及其对脑出血的影响仍有待阐明。Shi等人发现，在脑出血患者和小鼠模型中，骨髓造血干细胞(HSCs)增加。在小鼠中，肾上腺素能神经支配介导脑出血后造血功能的增加，新产生的细胞浸润大脑抑制神经炎症，减少脑损伤。增加肾上腺素能信号对小鼠有治疗作用。结果表明，以肾上腺素能系统为靶点可能是抑制脑出血后神经炎症的有效途径。该文发表在Science Translational Medicine杂志。
急性脑损伤动员白细胞迁移到血管周围空间和脑实质。这个过程会放大神经损伤。骨髓造血系统补充耗尽的外周血白细胞。然而，目前尚不清楚脑损伤是否影响骨髓谱系的发育，以及改变的造血细胞谱系如何影响神经结果。
从大脑和外周（淋巴结和脾脏）已经获得了许多关于神经免疫相互作用及其潜在临床相关性的知识。该研究提供了ICH诱导的急性脑损伤背景下脑与骨髓之间神经免疫相互作用的观点。这种见解是通过从ICH患者获取颅骨瓣来推断的。这种独特的方法使我们能够获得骨髓细胞，骨髓细胞经历了明显的谱系发育偏倚，特别是急性ICH期间骨髓细胞祖细胞的增加和淋巴细胞祖细胞的伴随减少。通过ICH患者和两种ICH小鼠模型的偶联实验进行的机制研究揭示了CNS和免疫系统之间的串扰作为高度协调的过程，由肾上腺素能神经支配控制。新生成的Ly6Clow巡视单核细胞从骨髓迁移到脑出血脑内，这些细胞抑制神经炎症并降低PHE，从而改善神经学结果。
ICH使骨髓造血干细胞向骨髓细胞谱系倾斜。从19例脑出血患者的颅骨皮瓣中收集骨髓细胞，在发作24小时内行开颅手术清除血肿。18例接受手术夹闭的未破裂动脉瘤患者作为对照组。(A)流式细胞仪图显示了人骨髓造血干细胞的门控策略(Lin−CD34+CD38−CD45RA−CD90+)。(B)条形图显示脑出血后造血干细胞(占骨髓细胞总数的%)的增加。(C和D)流式细胞仪图和条形图显示Ki67在指定组骨髓造血干细胞中的表达。(E)流式细胞仪图显示了普通骨髓祖细胞(CMPs;CD34+CD123lowCD38+CD135+CD45RA−)，粒细胞单核细胞祖细胞(gmp; CD34+ CD123lowCD38+CD135+CD45RA+)和共同淋巴祖细胞(CLPs;CD34 + CD7 + CD10 +)。 (F至H)条形图显示了CMP、GMP和CLP在指定的受试者组中的计数。(B)、(D)、(F)至(H)脑出血患者:n = 19;对照组:n = 18。
该研究表明，在脑出血(ICH)患者和实验性脑出血模型中，骨髓造血干细胞(HSCs)可迅速向髓系谱系倾斜。谱系追踪显示，Ly6Clow单核细胞浸润脑出血大脑，造血功能增强，产生活化巨噬细胞，抑制神经炎症和脑损伤。ICH脑使用涉及细胞分裂周期42的β3-肾上腺素能神经支配来促进Ly6Clow单核细胞的骨髓造血，这可以通过美国食品和药物管理局批准的β3-肾上腺素能激动剂mirabegron进一步增强。脑损伤可调节星状细胞谱系发育以抑制远端脑炎症，暗示骨髓作为自我保护神经免疫相互作用的独特利基，可能被用于获得治疗效果。
β3-肾上腺素能刺激促进Ly6Clow单核细胞造血，抑制脑出血后神经炎症。用自体血注射C57BL/6小鼠诱导脑出血(A ~ G)。脑出血诱导后立即给予米拉贝隆，每日重复。PBS组的ICH小鼠作为对照。脑出血后第3天流式细胞术分析。(A)指示组小鼠股骨骨髓中造血干细胞的计数。(B)从指定的小鼠组收集的骨髓中骨髓和淋巴祖细胞的计数。(C)指定组小鼠骨髓中骨髓细胞的计数。(D)小鼠骨髓Ly6Clow单核细胞中IL-10的表达。(E)从指定的小鼠组获得脑浸润免疫细胞亚群。(F)来自指示组小鼠的脑浸润Ly6Clow单核细胞中IL-10的表达。(G)小鼠脑浸润性巨噬细胞中IL-10、CD206和PDL1的表达。(H to K)米拉贝隆对自体血注射C57BL/6小鼠ICH损伤的影响。(H)脑出血后指定时间点采用mNSS和圆柱体试验评估神经功能缺损。(I和J)脑出血后第1天和第3天MRI测量PHE容积。(K)脑出血后第3天同侧大脑含水量。在(A)到(G)中，每组n = 8。在(H)到(K)中，每组n = 12。
该研究发现了急性脑损伤的骨髓反应，其造血细胞的命运和功能是由脑损伤形成的。结果表明，大脑有一种自我保护机制，通过β3--肾上腺素能神经支配来调动独特的单核细胞群体，这些单核细胞直接指向受伤的大脑。认识到这一机制可以为开发脑保护疗法铺平道路，利用有益的骨髓造血功能治疗脑出血等急性神经损伤。
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