Eur J Med Res：南京中医药大学附属第二医院发表代谢性疾病与肺结核之间的潜在关联研究

在冠状病毒病出现之前，结核病(TB)是全球由单一感染原引起的最致命的传染病。根据《2023年全球结核病报告》，每年有超过1000万人死于结核病。流行病学研究表明，全球四分之一的人口感染了结核分枝杆菌，但只有5%的感染者在最初2年内最终发展为结核病。结核病的激活是一个复杂的过程，受到多种危险因素的影响，如吸烟、糖尿病(DM)、饮酒、营养不良和社会决定因素。2022年，中国结核病患者占全球结核病病例的7.1%，在30个高负担国家中仅次于印度和印度尼西亚。结核病发病的复杂性影响到结核病的预防和抗结核治疗的结果。因此，在过去三十年中，中国在减少结核病病例数量方面取得了显著进展，但要实现世界卫生组织到2030年消除结核病的战略还有很长的路要走。

代谢性疾病是一个日益严重的全球健康挑战，代表了由几种疾病聚集的一组病理状况，如2型糖尿病、高血压、高脂血症、肥胖和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。上世纪末，WHO将糖尿病或胰岛素抵抗合并两种以上代谢紊乱(MetDs)因素，包括肥胖、血脂异常、高血压或微量白蛋白尿定义为代谢综合征(MtsD)。2001年，美国国家胆固醇教育计划(NCEP-ATP III)的成人治疗小组III，由五个部分组成，提出了高风险个体的临床诊断标准。2006年，国际糖尿病联合会(IDF)将男性的腰围设定为>94厘米，女性为>80厘米。目前最流行的三种MtsD定义存在一定的差异，如WHO对血糖的定义大于6.1 mmol/L (110 mg/dl)，而NCEP的推荐值大于5.6 mmol/L (110 mg/dl)。中国个体的体质指数(BMI)基线水平低于其他种族个体(基线值，21;平均值18.5 ~ 23.9)。因此，中国指南制定联合委员会(JCDCG)于2016年提出了中国人群met的定义。2012年至2015年的一项全国性横断面研究报告了基于IDF定义、修订后的ATP III和JCCDS的中国人群中MetS的患病率。男性的诊断结果一致，但女性的患病率结果差异很大。MtsD在中国已被确认为一种常见病。JCCDS对重度抑郁症的诊断标准更适合中国人群。随着人们对结核病相关疾病的日益重视，这些疾病与结核病发生的关系也逐渐显现出来。T2DM被证实与活动性肺结核有充分的证据。更为关键的是，糖尿病还会增加潜伏结核感染(LTBI)的风险。一项系统综述表明，没有证据支持结核病与高血压之间存在关联。

尽管如此，作者证实，对设计合理的研究的需求可能会影响结果的真实性。结核病患者通常营养不良。然而，中国的一项研究表明，超重个体有患结核病的风险。Hsien-Ho Lin的研究表明，肥胖、糖尿病与结核病风险之间的关系是复杂的、非线性的。异常胆固醇代谢与活动性结核风险之间的关系存在争议。孟德尔随机化(MR)应用于评估可改变暴露与临床相关结果之间的因果关系。全基因组关联研究(GWASs)是不可修改的，并被用作检验暴露-结果因果关系的工具变量。毫无疑问，随机对照试验(RCT)是建立因果关系的黄金标准。当临床研究成本过高、不切实际或不道德时，MR研究已成为替代RCT的绝佳选择。鉴于目前缺乏meta与结核病之间关系的研究，本研究通过双样本单变量和多变量MR调查，评估meta与肺结核风险之间的潜在因果关系，从而为结核病的预防和管理提供理论依据。

方法：从BioBank Japan Project (BBJ)基因暴露数据集中获得全基因组关联研究(GWASs)暴露和结果的汇总统计数据。这14个临床因素被分为三组:代谢实验室标志物、血压和MetS诊断因素。采用双样本孟德尔随机化(MR)分析代谢因素与PTB的因果关系。此外，通过多变量MR研究了对PTB风险的直接影响。采用的主要方法是逆方差加权(IVW)模型。使用MR- egger回归和MR- presso全局测试评估该MR分析的敏感性。

GWAS数据来源及MR设计(GWAS，全基因组关联研究;孟德尔随机化;iv，工具变量;单核苷酸多态性。本研究的GWAS汇总统计数据来源于BioBank Japan Project (BBJ)。双样本磁共振(TWMR)分析用于评估代谢紊乱(MD)和肺结核(PTB)之间的因果关系。此外，通过多变量mr探讨了对PTB风险的直接影响。将14个临床因素分为3组，包括代谢实验室标志物、血压和MetS的诊断因素。我们使用阈值(p<5× 10−6)来选择最佳的IVs。为了控制纳入的IVs之间的连锁不平衡(LD)，采用聚集过程(R2<0.01，聚集距离=10,000 kb)筛选纳入的SNPs。TWMR假设1:MetD的工具变量应与PTB密切相关;假设2:工具变量不应与潜在的混杂因素相关联，假设3:工具变量应仅通过MetD而不是通过其他替代途径影响PTB的风险。MVMR分析主要采用逆方差加权(IVW)模型。

结果：两样本MR显示，HDL-C、HbA1c、TP、DM与活动性TB的发生率呈正相关。根据多变量MR, HDL-C (IVW: OR 2.798, 95% CI 1.484 ~ 5.274, P=0.001)、LDL (IVW: OR 4.027, 95% CI 1.140 ~ 14.219, P=0.03)和TG (IVW: OR 2.548, 95% CI 1.269 ~ 5.115, P=0.009)与PTB的发生呈正相关。TC (OR 0.131, 95% CI 0.028-0.607, P=0.009)与PTB的发生呈负相关。我们选择BMI、DM、HDL-C、收缩压和TG作为代谢综合征的诊断因素。DM (IVW, OR 1.219, 95% CI 1.040 ~ 1.429 P=0.014)和HDL-C (IVW, OR 1.380, 95% CI 1.035 ~ 1.841, P=0.028)与PTB的发生直接相关。

结论:这项MR研究表明，代谢紊乱，主要是高血糖和血脂异常，与活动性肺结核的发病率有关。

原始出处：

Zhi-Xiang, Du;  Yun-Yao, Ren;  Jia-Luo, Wang;The potential association between metabolic disorders and pulmonary tuberculosis: a Mendelian randomization study.Eur J Med Res 2024 May 9;29(1):277