盘点：前列腺癌进展盘点

前列腺是男性生殖器附属腺中最大的实质性器官。由前列腺组织和肌组织构成。前列腺癌是指发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤。2004年WHO《泌尿系统及男性生殖器官肿瘤病理学和遗传学》中前列腺癌病理类型上包括腺癌（腺泡腺癌）、导管腺癌、尿路上皮癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌。其中前列腺腺癌占95%以上，因此，通常我们所说的前列腺癌就是指前列腺腺癌。梅斯医学小编整理了近期前列腺癌的研究进展，与大家一起分享学习！

【1】Brit J Cancer：前列腺癌中与表型无关的DNA甲基化变化

与人类正常前列腺组织相比，前列腺癌表现出了大量的DNA甲基化变化。然而，在前列腺癌细胞恶性状态相关特征的确定性鉴定中，前列腺癌中具有腔内特征的细胞表现出了明显的优势。

最近，有研究人员从前列腺癌和正常组织样本中分离了具有基础和管腔特性的细胞亚群，并对其进行了基因组范围内的DNA甲基化分析。研究人员发现，在正常和癌症样本中，许多之前报道导致前列腺癌的高频DNA甲基化变化在基础细胞和官腔细胞中表现出了差异。研究人员同样鉴定出了诊断上述2种细胞亚群的特异性甲基化变化差异。另外，那些癌症管腔细胞特异性甲基化变化差异与代谢过程的的调控，细胞增殖和上皮发育相关。在前列腺癌TCGA数据库中，这些变化可以区分癌症组织和正常组织，同时也可以区分来源于前列腺外扩张的器官受限癌症。同时，研究人员指出，利用基础癌细胞和管腔癌细胞中的变化，他们总结了一个新的17-CpG前列腺癌特性，并且在TCGA数据库中具有很高的预测能力。

最后，研究人员指出，他们的研究阐释了比较表型匹配的来源于正常和癌症组织前列腺细胞群体的重要性，从而来揭示生物学和临床相关的DNA甲基化变化。

【2】Int J Impot Res：地中海饮食和前列腺癌风险研究

 

前列腺癌（PCa）是第二最常见诊断的癌症，并且是世界范围内引起死亡排名第6的疾病。与其他欧洲国家相比，那些遵从地中海饮食习惯的国家被报道具有更低的PCa发生率和死亡率。

最近，有研究人员在2015年1月到2016年12月之间进行了一个基于群体的案例-对照研究，地点在意大利南部卡塔尼亚的一个单独的机构。研究总共包括了118名PCa患者和238名基于群体的对照。对照具有对地中海饮食更高的依从性，并且在一些亚群中非常明显（包括年龄组，超重的肥胖男性，抽烟，饮酒和低程度和中等程度体育锻炼水平）。研究发现，与对照相比，PCa案例消耗更少的蔬菜（223g/d vs. 261g/d； p=0.001），豆类（34.26g/d vs. 53.55g/d； p=0.003），鱼类（47.75g/d vs. 58.3g/d）；其他差异表现在酒精摄入（12.37g/d vs 5.07g/d； p<0.01），谷类食品（254.06g/d vs.235.94g/d； p<0.001），奶制品（196g/d vs. 166g/d； p<0.001）和肉类（98.09g/d vs. 70.15g/d； p<0.001）。然而，在案例和对照组之间，研究人员并没有发现在水果，豆类和橄榄油消费方面的差异。另外，地中海饮食评分与患有PCa具有线性负相关关系（风险比 [OR]： 0.86 [95% CI 0.77-0.96]）。特别的是，具有最高地中海饮食依从性的个体患前列腺癌的风险降低78%，且评分每增加一点可能性减少14%。另外，多酚摄入量模型表明地中海饮食依从性和PCa之间具有负相关关系，并且更加线性化，且在评分每增加1点中并不显著（OR： 0.88 [95% CI 0.77-1.01]）。

最后，研究人员指出，他们的研究表明了地中海饮食的高依从性与患有PCa可能性表现为负相关关系。

【3】Sci Rep：晚期前列腺癌血浆中雄激素受体和血清嗜铬粒蛋白A研究

最近，前列腺腺癌和神经内分泌前列腺癌（NEPC）的混合形式出现，并且可以通过持续的雄激素受体（AR）信号和提高的血清嗜铬粒蛋白A（CgA）水平来鉴定。有研究人员对阿比特龙或恩杂鲁胺治疗的去势难治性前列腺癌（CRPC）患者进行了分析，并且评估了无进展/总生存（PFS/OS）以及相关的循环AR和CgA情况。

研究人员利用液滴数字PCR对AR的变化进行了分析，样本是来源于2个生物标记筛选群体的预处理血浆样本（197名来自一个回顾性研究（REC2192/2013）；59名来自一个前瞻性研究(REC 6798/2015)）。研究人员根据ROC曲线的CgA将患者分成3个组。在主要群体中，血浆AR的获得和变异（p.L702H/p.T878A）分别在78（39.6%）和16（8.1%）名患者中检测到。研究人员在具有更高CgA的患者中观察到了PFS/OS比正常CgA明显更差的情况，尤其是在那些没有AR异常的参与者中。多变量分析表明，AR获得、更高的CgA和LDH水平是PFS（分别为：HR=2.16，95% 置信区间(95% CI) 1.50-3.12， p<0.0001，；HR=1.73， 95% CI 1.06-2.84， p=0.026和HR=2.13， 95% CI 1.45-3.13， p=0.0001）和OS（分别为：HR=1.72， 95% CI 1.15-2.57， p=0.008， HR=3.63， 95% CI 2.13-6.20， p<0.0001和HR=2.31， 95% CI 1.54-3.48， p<0.0001）的独立预测因子。上述结果在一个次级群体中进一步得到了确定。

最后，研究人员指出，治疗前CgA检测在鉴定那些具有混合肿瘤的患者中是有用的，并且具有预后的作用，尤其是那些AR正常的患者中。另外，研究人员也指出，上述相关性需要在更大的前瞻性群体中进行进一步的评估。

【4】Prostate Cancer P D：DNMT3B单核苷酸多态性和DNMT3B Mrna表达与前列腺癌死亡率相关

DNA甲基化转移酶3B（DNMT3B）的生殖系变异可能影响DNMT3B的酶活性，反过来，也可能通过改变DNA甲基化来影响癌症的恶化。

最近，有研究人员在2个意大利前列腺癌群体（n=157和182）和2个美国前列腺癌群体（n=214和298）中进行了案例-对照研究。研究人员在NTAT群体中利用线性回归评估了选择的3个DNMT3B变异与全部DNA甲基化之间的相关性；在所有群体中利用Cox比例风险回归评估了3个DNMT3B变异与PCa死亡率之间的相关性；还利用逻辑回归评估了DNMT3B的表达与致死性PCa之间的相关性，并与公共数据库进行了重复性比较。研究发现，在肿瘤组织中，rs1569686的TT基因型与LINE-1低甲基化相关（β=2.71， 95% CI： 5.41， 0.05），而DNMT3B与PCa死亡率之间没有发现相关证据证明其相关性。在2个美国群体中，DNMT3B的表达与致死性PCa一致性相关（3rd vs 1st tertil，联合群体：OR=2.04， 95% CI： 1.13， 3.76）；另外，上述相关性在TCGA和MSKCC数据中能够得到重复（3rd vs 1st tertile， TCGA： HR=3.00， 95% CI： 1.78， 5.06； MSKCC： HR=2.22， 95% CI： 1.01， 4.86）。

最后，研究人员指出，尽管DNMT3B变异和PCa死亡率之间没有证据证明其相关性，在肿瘤组织中，rs1569686的TT基因型与LINE-1的低甲基化相关，并且DNMT3B的mRNA表达与致死性PCa风险的增加相关。

【5】Oncogene：前列腺癌细胞与骨细胞通过膜泡RNA交流的研究

胞外囊泡（EVs）作为细胞之间交流的工具，在肿瘤和其微环境之间所起的作用研究较少，并且还是一个相对新的概念。科学的假设中指出，EVs在肿瘤产生远距离转移性微环境中具有重要作用，并且在前列腺癌中尤其如此，而且在前列腺癌中，骨组织中产生微环境尤其明显。EVs在PCa细胞和骨组织细胞，比如造骨细胞，之间的交流中所起的潜在作用到目前为止还没有很好的阐释。

最近，有研究人员阐释了PCa细胞EVs能够增强造骨细胞的生存能力，并且当EV处理的造骨细胞与PCa细胞共培养时，能产生有利于PCa细胞生长的微环境（p<0.005）。另外，通过对骨转移PCa细胞系PC3产生的EVs的RNA分析的鉴定，进一步明确了EV-RNA在与细胞表面信号、细胞互作和蛋白翻译有关基因中显著富集（p<0.01）。通过利用新的追踪RNA技术，研究人员阐释了一系列PCa-RNAs可以通过PCa-EVs传输到造骨细胞，并且还展现了对造骨细胞内源性转录丰度的影响。

最后，研究人员指出，通过概念验证研究，他们首次阐释了PCa EV的RNA组分的作用，支持了PCa EV通过RNA分子进行与骨组织之间的远距离交流的概念。另外，研究人员还指出，以RNA为靶点也许是转移性PCa预防治疗的一个新方法。

【6】Prostate Cancer P D：雄激素受体在ETS融合阴性前列腺癌中不同的转录特性研究 

前列腺癌（PCa）肿瘤包含有ETS家族基因和雄激素响应TMPRSS2基因的易位情况（ETS+肿瘤），这也为大约70%的患者中检测PCa提供了强有力的生物标记。ETS+PCa能够表达出高水平的性激素受体（AR），而缺乏ETS融合（ETS-）的PCa肿瘤同样也表达AR，并且还表现出雄激素调控的生长。最近，有研究人员评估了ETS+和ETS-PCa肿瘤中，AR调控的转录组差异。

研究发现，基于AR依赖的基因的表达和无监督主成分分析（PCA）模型，AR调控的基因表达根据所有PCa数据库中的ETS状态，单独能够分离PCa样本到不同的组。在TCGAA（6.9%）和GRID（6.6%）数据库中，ETS状态能够区分几种不同表达的基因，并且有413个基因在2个数据库中具有重复。重要的是，GSEA在ETS-和ETS+肿瘤中，表现出了不同的雄激素相应基因的富集情况，并且ChIP-seq数据鉴定了131个AR的直接靶基因。明显的是，在代谢和非标准WNT途径中，ETS依赖的AR靶基因的异常调控与临床结果相关。

最后，研究人员指出，ETS状态能够影响AR的转录特性，并且ETS-PCa肿瘤表现出了不同程度的依赖不同AR依赖的转录程序，从而来促使和维持致瘤过程。

【7】Int J Epidemiol：成年时期身体质量指数轨迹和抽烟与前列腺癌风险相关 

之前，有研究人员展示了成年时期身体质量指数（BMI）轨迹能够导致肥胖，并且与致死的前列腺癌（PCA）风险的增加有关。为了进一步探索之前的关系，研究人员进行了一个NIH-AARP饮食和健康研究。

研究总共包括了153730名符合标准且募集到NIH-AARP群体中的男性，实践为1995年到1996年（平均跟踪调查时间为15.1年），研究人员鉴定了630个致死的PCA案例和16896个发生的案例，并在18岁、35岁和50岁时对BMI分别进行了评估。研究发现，研究中的BMI（平均年龄=63，HR=1.12； 95% CI=1.01， 1.24， per 5-unit increase）和成年时期最大BMI（HR=1.12； 95% CI=1.02， 1.24， per 5-unit increase）均与致死性PCA风险的增加相关。抽烟的情况调整了BMI轨迹与致死性PCA之间的关系。在从不抽烟者中，与维持正常体重轨迹的患者相比，正常体重到肥胖的BMI轨迹与致死性疾病风险的增加相关（HR=2.37； 95% CI=1.38， 4.09），然而与之前抽烟还是现在抽烟没有关系。另外，在所有的年龄中，总的非恶性PCA展现出了与BMI的负相关关系，而恶性PCA没有上述相关性。

最后，研究人员指出，BMI的增加与致死性PCA具有正相关关系，尤其是那些从不抽烟的人群中。

【8】Sci Rep：在前列腺癌患者中，基因表达的失调能够预测肿瘤恶化 

前列腺癌（PCa）患者的健康差异潜在的分子机制还没有很好的阐释。最近，有研究人员应用了生物信息学手段鉴定和确认了具有肿瘤恶化的非裔美国人（AA）中，与白种美国人（CA）相比表达失调的基因。

研究人员总共分析了619名PCa患者的基因芯片数据，其中412名为AA，207名为CA。研究人员通过RT-PCR、蛋白免疫印迹、免疫细胞化学(ICC)和免疫组织化学分析在肿瘤组织和细胞系中确定了这些基因。研究人员在AA男性中总共鉴定了362个与调控肿瘤恶化相关的差异表达的基因。在PCa组织和细胞中，与正常细胞相比，NKX3.1， APPL2， TPD52， LTC4S， ALDH1A3和AMD1转录本显著上调（p<0.05）。另外，与CA男性相比，IHC确定了TPD52（p=0.0098）和LTC4S (p<0.0005)在AA男性中表达的显著上调。在PCa细胞中，ICC和蛋白免疫印迹分析同样也证实了上述分析结果。

最后，研究人员指出，这些结果表明了PCa中转录本表达的失调可能促使了PCa结果差异的产生，并且为开发治疗恶性肿瘤的新药物提供了新的认识。同时，研究人员还指出，更多的研究是需要的，从而来调查这些表达失调基因的临床意义。