Clin Cancer Res：靶向细胞外基质重构可恢复BRAFi耐药性黑色素瘤对BRAF抑制剂的敏感性
2020-08-28 MedSci原创 MedSci原创
细胞外基质(ECM)是参与治疗耐药发生，但其在耐药性产生中的具体作用尚未明确。在本研究中，Marusak等通过胶原酶MT1-MMP研究了ECM重构在BRAF突变的黑素瘤对BRAF抑制剂治疗产生耐药性中
细胞外基质(ECM)是参与治疗耐药发生，但其在耐药性产生中的具体作用尚未明确。在本研究中，Marusak等通过胶原酶MT1-MMP研究了ECM重构在BRAF突变的黑素瘤对BRAF抑制剂治疗产生耐药性中的作用。
使用公开的RNA测序(RNAseq)数据和反相蛋白阵列(RPPA)来确定MT1-MMP上调在BRAFi耐药黑色素瘤患者、PDX和细胞系源性肿瘤中的相关性。用shRNA介导敲除MT1-MMP；通过选择性MT1-MMP/MMP2抑制剂ND322来抑制MT1-MMP；或过表达MT1-MMP以评估MT1-MMP在介导对BRAFi耐药性中的作用。
（不同药物治疗对重量体积的影响）
MT1-MMP在来自病程进展的患者的治疗后的肿瘤样本、黑色素瘤异种移植和获得BRAFi耐药性的细胞系中均持续上调。shRNA或ND322介导的MT1-MMP抑制与BRAFi可协同导致耐药细胞和肿瘤对BRAFi重新敏感。耐药性取决于细胞分裂ECM的能力。接种于MT1-MMP不可分裂基质中的耐药细胞对BRAFi重新敏感，类似于MT1-MMP抑制。这是因为于在MT1-MMP抑制的情况下，细胞不能激活整合素β1/FAK信号，因为恢复整合素β1的活性足以维持对BRAFi的抗性。最后，在BRAF耐药细胞中，MT1-MMP的增加依赖于TGFβ，因为抑制TGFb受体I/II可限制MT1-MMP的过表达，并恢复肿瘤细胞对BRAF抑制的敏感性。
综上所述，BRAF抑制导致肿瘤细胞由选择性高表达MT1-MMP的压力。MT1-MMP在导致对BRAFi疗法耐药的ECM为基础的信号通路中起关键作用。
原始出处：
Charles Marusak，et al. Targeting Extracellular Matrix Remodeling restores BRAF Inhibitor Sensitivity in BRAFi Resistant Melanoma. Clin Cancer Res August 25 2020 DOI：10.1158/1078-0432.CCR-19-2773
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