她的血尿背后，藏着一场基因“叛变”！

如果不是这次听力的突然下降，小丽的病情也许还会被忽视很久。

21岁的小丽，是家里的独生女，从小聪明伶俐，性格开朗。然而，在青春期时的一次体检中，她的尿液中被发现含有血红细胞。父母认为是“没休息好”导致的问题，并未在意。转眼五年过去，大学生活带来的压力让小丽感到日渐疲惫。她开始发现与人交流时，听力渐渐变得吃力。终于，在一次聚会上，朋友们频频提醒她“怎么喊你好几声都听不见”，她决定到医院看看。

医生的检查结果更是让她始料未及——不仅确诊为感音神经性耳聋，还在血液和尿液检查中发现了问题。最关键的是，她的肾功能也出现了轻度异常。更深入的检查揭示出答案：她患上了一种罕见的遗传病，Alport 综合征。

Alport 综合征是一种临床表现以血尿、蛋白尿、进行性肾功能减退为特征，部分患者合并感音神经性耳聋、眼部病变等肾外表现的综合征。根据患者所携带致病性变异的基因不同，Alport综合征包括XLAS、ARAS、ADAS及近年发现和提出的双基因Alport综合征4种类型。

1. 血尿：血尿是Alport综合征患者最常见的临床表现，为肾小球源性，在各种遗传型中均可出现。XLAS男性患者和ARAS患者几乎100%存在镜下血尿，90%以上的XLAS女性患者存在镜下血尿。

2. 蛋白尿：几乎所有XLAS男性患者及ARAS患者均会出现蛋白尿，且随年龄增长表现为持续性蛋白尿，甚至发展为肾病范围蛋白尿。蛋白尿在XLAS女性患者及ADAS患者中也较为常见。

3. 肾功能减退：XLAS男性患者肾脏预后极差，几乎所有XLAS男性患者均会在不同时期出现进行性肾功能减退，最终发展至ESKD。约90%的XLAS男性患者将在40岁之前进展至ESKD，且进展为ESKD的速度与COL4A5基因的变异类型有关。而在XLAS女性患者中，16%将在65岁前进展为ESKD。

4. 听力障碍：Alport综合征患者听力障碍表现为SNHL，发生于耳蜗部位，最初仅累及高频区，故难以察觉，需进行纯音测听才可发现。听力损失呈进行性加重，随年龄增长逐渐累及全音域，甚至影响日常对话交流。

5. 眼部病变：对Alport综合征具有诊断意义的眼部病变包括前圆锥形晶状体、黄斑周围点状和斑点状视网膜病变。

6. 其他：弥漫性平滑肌瘤病是Alport综合征少见的临床表现，胃食管、气管和女性生殖道（如阴蒂、大阴唇及子宫）为常见受累部位，并伴随相应症状，如吞咽困难、呼吸困难。

家族史对于Alport综合征的确诊、患者预后评估及患病家系遗传咨询十分重要。判断家族史除了详尽询问并绘制系谱图（建议绘制三代及以上）外，应至少对先证者的一级亲属包括父母、子女和兄弟姐妹进行尿常规及尿沉渣检查。

临床主要表现为持续性肾小球源性血尿或血尿伴蛋白尿的患者，具有以下任一项即可诊断为Alport综合征：（1）肾组织电镜示GBM致密层撕裂、分层、薄厚不均或篮网状改变；（2）肾脏组织基底膜Ⅳ型胶原α3、α4、α5链免疫荧光染色异常或EBMⅣ型胶原α5链免疫荧光染色异常；（3）基因检测示COL4A3、COL4A4或COL4A5基因具有致病性变异（包括ACMG分级的可能致病性变异）。需要说明极少数XLAS患者同时具有累及COL4A5和COL4A6基因外显子的大片段缺失变异；不推荐仅依据COL4A3或COL4A4基因杂合致病性变异诊断ADAS，建议结合ESKD家族史、SNHL、Alport综合征特异的眼部异常及肾组织电镜GBM改变等临床病理表现进行诊断。

Alport综合征尚无根治或病因性治疗措施。目前Alport综合征的治疗策略旨在通过早期药物治疗减缓疾病的进展，从而延缓ESKD的发生；一旦进展至 ESKD，则需进行肾脏替代治疗。肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）阻断剂是目前延缓Alport综合征肾脏疾病进展的首要推荐药物。其他针对Alport综合征抗炎抗纤维化的治疗药物仍在研发中，部分药物正在进行Ⅲ期临床试验，例如甲基巴多索隆，但尚无充分循证医学证据，目前暂不作建议。