胆酸治疗胆汁酸合成缺陷的临床和生化疗效及安全性评价

胆汁酸合成缺陷（Bile acid synthesis defects，BASDs）是一类罕见病，包括单酶缺陷（SEDs）和由过氧化物酶体功能障碍引起的Zellweger谱系障碍（ZSD）。这类疾病可能导致肝脏和神经系统的严重致残症状，如生长迟缓、神经系统症状、肝功能异常甚至最终导致肝衰竭。在这些病症中，异常升高的C27-胆汁酸中间产物（如二羟基胆烷酸DHCA和三羟基胆烷酸THCA）被认为是有毒的，并可能对肝脏和大脑造成损害。补充胆酸（CA）作为一种治疗方法已存在多年，其原理是通过减少胆汁酸生成、刺激胆汁分泌和流动来改善患者的生化状况，从而减缓某些类型BASD的疾病进展。

国外研究团队采用系统性回顾的方法，评估了胆酸治疗BASDs的有效性和安全性。研究者们搜索了MEDLINE、Embase以及临床试验注册库（ClinicalTrials.gov, ICTRP registry），并使用控制词汇表中的MeSH术语和Emtree术语进行检索。共筛选出526篇文献，最终确定了14篇全文纳入分析的文章，涉及总共162名接受胆酸治疗的患者，治疗时间从1周到16.5年不等。

纳入的研究涵盖了多种类型的BASDs，包括Zellweger谱系障碍（n=73）、3β-羟基-Δ5-C27-甾醇氧化还原酶缺乏症（n=62）、脑腱黄瘤病（CTX，n=22）、Δ4-3-氧甾醇5β-还原酶缺乏症（n=13）和α-甲基乙酰-CoA消旋酶缺乏症（n=3）。主要结果指标涉及肝病、一般体格检查、生化指标、安全性和脂溶性维生素吸收等方面。所有纳入的研究都报告了有效性数据，其中8项研究也提供了安全性数据。

9项研究报道了胆酸治疗的生化反应，但只有两项研究的数据能够根据预设标准进行相关性测试。Klouwer等人延续了Berendse等人的研究，发现经过21个月的治疗后，大部分患者的DHCA和THCA血浆水平有所改善，分别有13/16和12/15的患者显示出了明显的下降。然而，在某些患者中，这些有毒中间产物的水平仍然非常高。

7项研究探讨了脂溶性维生素的吸收情况，但仅有Ahmad等人的研究符合预设的标准。该研究表明，两名3β-HSD缺陷患者在接受每日10 mg/kg剂量的胆酸治疗后，血浆中的25-羟基维生素D水平显著增加，达到了正常范围，而无需额外补充维生素。

12项研究涉及肝脏疾病的评估，包括肝功能检查、肝弹性成像和肝组织学等。其中7项研究的数据可以与预设标准比较，结果显示，部分患者的AST、ALT、结合胆红素、AF、PT和GGT等肝功能指标有所改善，但并非所有患者都表现出一致的结果。

尽管一些研究显示胆酸治疗可以降低有毒胆汁酸中间产物的浓度并改善某些生化指标，但由于现有研究的异质性和局限性，目前尚无法得出关于胆酸治疗BASDs有效性和安全性的明确结论。为了更好地理解和利用现有的真实世界数据，建议建立一个独立的国际疾病登记处，以促进更高质量的研究。

鉴于当前研究中存在的偏倚风险和其他方法学上的挑战，未来需要更多的对照实验来验证胆酸治疗的效果。此外，考虑到不同类型的BASDs之间的差异，应针对每种特定类型的疾病开展专门的研究，以便为患者提供更加个性化的治疗方案。同时，随着更多临床数据的积累和技术的进步，可能会开发出更为有效的诊断工具和治疗方法，帮助改善BASDs患者的预后和生活质量。  

综上所述，这篇系统性评论不仅为理解胆酸治疗在BASDs中的作用提供了重要的参考依据，也为未来的临床实践和科学研究指明了方向。

参考文献：

Yasmin, Polak,Laura, van Dussen,E Marleen, Kemper et al. The clinical and biochemical effectiveness and safety of cholic acid treatment for bile acid synthesis defects: a systematic review.[J] .Orphanet J Rare Dis, 2024, 19: 0.