NEJM：BioMarin的血友病AAV疗法3期临床试验结果发布，效果良好且持续

1884年，英国维多利亚女王的外孙女艾莉克斯在俄国参加她姐姐的婚礼时，与时任俄国沙皇亚历山大三世的儿子尼古拉一见钟情。而这次一见钟情却成为了俄国灭亡的直接导火索。

10年后，艾莉克斯与尼古拉订婚，同年尼古拉成为新任沙皇。又过了10年，他们的儿子阿列克谢出生。但阿列克谢身患怪病，刚出生时肚脐附近就经常流血不止，童年时期只要轻微擦碰就会淤血或流血，为了让他不受伤，他的父母甚至将花园里的石头、树干都包上毛皮。

为了给阿列克谢治病，沙皇信任并重用了巫医拉斯普京，在拉斯普京对俄国政府的荒唐干预下，俄国内忧外患，最终1917年“十月革命”爆发，俄国的沙皇时代落幕，苏维埃政权走上历史舞台。

我们现在知道，阿列克谢所患的怪病其实就是血友病，确切的说是血友病B型，这是一种X染色体隐性遗传病，她的母亲艾莉克斯遗传了来自维多利亚女王的一个致病基因突变，因此不发病，而男性由于只有一条X染色体，因此一个突变就发病。血友病由于欧洲皇室之间的通婚而在皇室中蔓延开来，因此也被称为“皇室病”。

血友病（Hemophilia），之所以易出血且难止血，是因为基因突变导致血液中缺乏凝血因子，从而导致凝血障碍。血友病可分为三种类型：血友病A型、血友病B型和血友病C型，病因分别为凝血因子Ⅷ、Ⅸ或Ⅺ的缺乏，前两者为伴X染色体隐性遗传病，后者为常染色体不完全隐性遗传。血友病中A型血友病最为常见，约85%血友病患者为A型，B型次之，C型较为罕见。

血友病患者由于极易出血且极难凝血，因此通常被长期限制活动，不能正常上学、外出游玩等，甚至于部分血友病重症患者需长期卧床，生活质量极其糟糕。

作为一种基因突变导致的遗传疾病，基因治疗几乎是血友病唯一有效的治疗方法。由于血友病A型占血友病的绝大多数，因此相关研究也都集中在通过基因疗法将凝血因子Ⅷ安全递送到患者细胞中。

2022年3月17日，拜玛林制药（BioMarin Pharmaceutical）开发的治疗成人重度血友病A型的AAV基因疗法 Valoctocogene Roxaparvovec 的3期临床试验结果在《新英格兰医学杂志》（NEJM）正式发布。

该AAV基因疗法通过腺相关病毒5型（AAV）递送人凝血因子Ⅷ的的cDNA，注射剂量为6×10E13vg/kg，这一剂量是根据2期临床实验数据确定的。

这项3期临床试验，共有134名血友病A型成年病人参与，也是世界上规模最大的血友病基因治疗临床试验，患者在治疗后至少随访一年时间（平均随访时间71.6周）。

结果显示，80%的患者在治疗后第五周开始无出血事件发生，单次注射治疗后，患者年化出血次数从基线时的平均4.8次（中位数为2.8次），下降到了年平均0.8次（中位数为0.0次），下降率为83.8%。

该治疗还非常显着地降低了患者的年化凝血因子VIII输注率，从基线时的年平均输注135.9次（中位数为128.6次），下降到了年平均2.0次（中位数为0.0次），下降率为98.6%。

在随访期间，患者体内的凝血因子Ⅷ活性保持了长期的相对稳定。

所有134名患者都至少经历了一次不良事件。有22人（16.4%）报告了严重不良事件，115人（85.8%）出现丙氨酸氨基转移酶水平升高。其他最常见的不良事件是头痛 （38.1%）、恶心（37.3%）和天冬氨酸转氨酶水平升高（35.1%），所有患者均未出现凝血因子Ⅷ抑制剂或血栓形成。

这项3期临床试验数据表明，在严重血友病A型患者中，Valoctocogene Roxaparvovec疗法能够显着恢复患者体内的凝血因子Ⅷ的产生并保持长期稳定，显着减少了患者出血和频繁的凝血因子Ⅷ输注治疗。

除了 BioMarin 外，罗氏子公司 Spark Therapeutics 的治疗血友病A型的AAV基因疗法也取得了不错的效果，2021年11月，Spark 的1/2期临床试验结果同样在《新英格兰医学杂志》（NEJM），临床试验结果显示，18名接受治疗血友病A型患者的年化出血事件降低了91.5%，年化凝血因子Ⅷ注射次数减少了96.4%。

原始出处：

Margareth C. Ozelo， et al. Valoctocogene Roxaparvovec Gene Therapy for Hemophilia A. N Engl J Med 2022； 386：1013-1025. DOI： 10.1056/NEJMoa2113708.