QICC 2022：调脂及抗动脉粥样硬化药物—-新靶点、新进展

动脉粥样硬化性疾病患者可以维持在无症状的亚临床期，或因斑块导致的狭窄缺血而引发稳定性心绞痛。部分患者因易损斑块破裂，导致急性血栓形成，引发急性冠脉综合征。

9月24日，来自上海交通大学医学院附属新华医院的解玉泉教授在第十六届钱江国际心血管病会议（QICC2022）分享了《调脂及抗动脉粥样硬化药物的新进展》。解玉泉教授从动脉粥样硬化的调脂治疗进展、抗炎治疗新靶点和未来前景和方向三方面进行了讲解。

动脉粥样硬化如何形成的？

胆固醇与动脉粥样硬化之间关系的明确，经历了从病理、动物实验、流行病学到大规模临床干预试验的漫长科学历程，最终形成了公认的胆固醇理论，即胆固醇是动脉粥样硬化发生的根本原因。

基于“胆固醇理论”发展出的“胆固醇累积暴露学说”已成为动脉粥样硬化发生的新共识。多个临床研究呈现出LDL-C暴露对心血管风险累积效应，证明维持血脂低水平的潜在临床获益。一个人的动脉粥样硬化斑块负担大致与LDL-C的累积暴露成比例增加，一旦超过LDL-C累积暴露阈值，ACS的风险可呈现线性增加。

动脉粥样硬化强化调脂治疗

诸多研究强调，强化调脂治疗策略的重要性。meta分析显示，LDL-C每降低1mg/dL，FCT增加1.48μm提示，通过降脂治疗可实现斑块的稳定。

同样，在临床实践中，平均PAV的下降与MACE的降低具有显著相关性，平均PAV每下降1%，MACE发生风险降低18%。

PACMAN-AMI研究（非梗死相关动脉）研究结果显示，AMI患者在搞清毒他汀类药物治疗基础上加用阿利西尤单抗，能够更有效地降低PAV和脂质负荷，显著增加平均FCT，稳定、逆转非梗死相关动脉斑块。

52周随访，与安慰剂相比，阿利西尤单抗组PAV和maxLCB14mm显著下降，同时FCTmin显著增加。

那么，无症状/亚临床期是否会得到一致的结果？在ARCHITECH研究结果显示，使用18个月后，阿利西尤单抗可显著降低MDCT评估的冠状动脉斑块负荷。探索了阿利西尤单抗一级预防的可能性，并为其逆转冠状动脉斑块提供了关键机制线索。

FOURIER-OLE研究，中位和最长随访时间为7.1年和8.4年，发现心血管死亡、心肌梗死、卒中、因不稳定心绞痛住院或冠脉血运重建等主要复合终点事件发生风险降低15%。

心血管死亡、心肌梗死、卒中等关键次要复合事件发生风险显著降低20%。

以上证据进一步支撑了，强化他汀治疗时间越长，心血管获益越明显。

动脉粥样硬化抗炎治疗新靶点

调脂治疗策略的新靶点发展很快，包括PCSK9 siRNA、人血管生成素样蛋白3、LP（a）等。

1）抗炎治疗新靶点—CANTOS研究

CANTOS研究证实卡娜单抗可在降脂治疗的基础上进一步降低心肌梗死患者的不良心血管事件的发生。该研究主要终点事件降低15%，但对CRP降低39%。另外，心血管获益的证据显示对血脂没有影响。药物治疗3个月时，CRP降低2mg/L患者才能达到临床上获益。

2）抗炎治疗新靶点—COLOT、LoDoCo2研究

3）抗炎治疗新靶点—RESCUE研究

动脉粥样硬化未来方向

1）克隆造血

克隆造血可以被视为一个恶性循环的造血时刺激某些动脉粥样硬化风险因素，表现出促炎特性。

2）细胞衰老

细胞衰老释放多种细胞因子和免疫调节剂（与衰老相关的分泌蛋白，SASP），从而点燃或杀死附近的细胞。

3）免疫衰老

免疫衰老与表达促炎细胞因子的M1巨噬细胞有关，而可降解NAD+的外酶CD38参与了免疫衰老。

目前，动脉粥样硬化的调脂治疗临床证据最为明显，且强化治疗与心血管死亡呈正相关。动脉粥样硬化的抗炎治疗新靶点用于开发并临床使用。未来，动脉粥样硬化治疗的方向更加偏向免疫和细胞治疗。