Mol Psychiatry：对 PTSD/AUD 合并症大鼠中央杏仁核 CRF 表达神经元进行化学遗传学抑制可减少酒精摄入量

创伤后应激障碍 （PTSD） 和酒精使用障碍 （AUD） 通常共病。PTSD/AUD共病的症状包括过度的广泛性恐惧和焦虑、饮酒相关攻击以及饮酒以应对情绪失调（即负强化）。PTSD患者也比非PTSD患者更快地发生AUD，具有更高的负面情感表型，如自杀意念和社会孤立。治疗创伤后应激障碍/AUD的药物治疗仍然有限。因此，确定 PTSD/AUD 的共同神经机制可能会揭示治疗这些合并症的新治疗途径。

在这篇文章里，作者共使用了n=71野生型Wistar和n=50杂合Crh-Cre（Wistar背景）雄性和雌性大鼠。文章内容包括三项研究，首先研究1中作者采用了PTSD / AUD共病模型，其中大鼠在熟悉的环境中受到应激性休克，然后饮酒。然后，作者检查了这些大鼠的恐惧过度概括和易怒。熟悉的情境压力：饮酒增加、恐惧过度泛化增加、酒精相关攻击性体征增加和外周应激激素升高。

接着在研究2中检查了中央杏仁核（CeA）中压力和恐惧相关基因的转录本（Crh、Crhr1、Fkbp5、Bdnf、Nr3c1、Calca、Il18、Il18bp、Ramp1、Crlr-1、Iapp（编码前胰淀粉样蛋白）和 Glp-1r 的转录水平），该基因座调节压力介导的饮酒。

最后在研究3（n = 50） 中，将 Crh-Cre 大鼠中表达 CeA CRF 的神经元转导为由 Designer 药物 （DREADD） 或对照载体（Cre 依赖）独家激活的 Cre 依赖性设计受体，以选择性抑制这些 CRF 神经元。

表1 引物序列

从结果可以看到，与未应激大鼠相比，应激大鼠的Crh和Fkbp5的CeA转录本增加，Bdnf和Il18的转录本减少。

图1：熟悉的休克应激会增加饮酒、恐惧过度泛化、外周应激激素和酒精相关的易激惹样行为

编码糖皮质激素受体的 Nr3c1 mRNA 水平在应激雄性中增加，但在应激雌性中降低。

图2：熟悉的休克应激和酒精史破坏了大鼠中与压力和恐惧相关的CeA基因表达

Il18 结合蛋白 （Il18bp）、Glp-1r 和降钙素基因相关肽信号转导相关基因（Calca、Ramp1、Crlr-1 和 Iapp）的转录本未改变。

图3：表达CeA CRF的神经元的Cre依赖性化学遗传学抑制减少了熟悉的休克应激后的酒精摄入量，但不会害怕过度泛化或易激惹样行为

Crh（而非Crhr1）mRNA因应激而增加;因此作者测试了抑制表达促肾上腺皮质激素释放因子 （CRF） 的 CeA 神经元是否抑制 PTSD/AUD 样行为。使用了Crh-Cre大鼠，这些大鼠接受了编码hM4D（Gi）的Cre依赖性载体，hM4D（Gi）是一种由Designer药物独家激活的抑制性Designer Receptors。CeA CRF神经元的化学遗传学抑制减少了酒精摄入量，但不害怕过度泛化或易怒样行为。

图4：CeA中hM4D（Gi）-DREADD表达和功能的验证

这篇研究结果表明，CeA CRF 调节 PTSD/AUD 合并症，抑制 CRF 神经活动主要与减少饮酒有关，但与 PTSD/AUD 相关的创伤相关行为无关。

文献出处：

Cruz, B., Vozella, V., Borgonetti, V. et al. Chemogenetic inhibition of central amygdala CRF-expressing neurons decreases alcohol intake but not trauma-related behaviors in a rat model of post-traumatic stress and alcohol use disorder. Mol Psychiatry (2024). https://doi.org/10.1038/s41380-024-02514-8