遗传基因与阿尔茨海默病

阿尔茨海默病的遗传学

AD受遗传因素的影响，它是由遗传因素决定，受环境因素作用的多基因复杂性的异质性疾病，其遗传度为60%～80%。流行病学研究提示，家族史是AD的危险因素。某些患者的家属成员中患同样疾病者高于一般人群，此外还发现先天愚型患病危险性增加。遗传学研究已发现AD主要以家族性或散发性两种形式存在，进一步的遗传学研究证实，该病可能是常染色体显性基因所致。

家族性AD可根据出现症状的年龄分成晚发性AD和早发性AD两种。晚发性家族性AD平均出现症状的年龄在65岁以上，而早发性家族性AD平均出现症状的年龄则在65岁以下。其它许多遗传性疾病因遗传型不同，这些疾病的严重性及程度也不同。然而，突变点不同的AD病人在临床和病理特征上并无明显的差别。

遗传基因与阿尔茨海默病

AD已成为人们普遍关注的社会问题，也是当今社会及未来要挑战的公共卫生事业尽管进行了有关环境毒素和基因突变等复杂证据的相关研究，但AD的病因一直没有得到准确的解释。回顾近年来AD发病机制的研究进展，在遗传基因方面取得了很多成就。已有研究发现，与AD发病有关的候选基因达到近百种, 而为淀粉样蛋白前体 (Amyloid precursor protein, APP) 基因、早老素-1（Presenilin 1, PS-1）基因和早老素-2 （Presenilin 2, PS-2）基因、载脂蛋白E（ApoE）、α2巨球蛋白（A2M）基因与AD密切相关。其中，已明确3个可以导致家族性AD的基因突变：位于21号染色体的APP基因、位于14号染色体的PS-1基因及位于1号染色体的PS-2基因突变。ApoEε4等位基因是AD的遗传危险因素，尤在晚发性AD中起重要作用，其存在还可使AD发病年龄提早。与AD有关的遗传学位点，目前比较明确的有以下4个：早发型AD基因座分别位于2l、14、1号染色体。相应的可能致病基因为APP、S182和STM-2基因。晚发型AD基因座位于19号染色体，可能致病基因为ApoE基因。

研究发现证实APP、PS-1和PS-2突变时能引起家族性AD。其中任何一种基因的突变均可引起Aβ42/43水平的增高。Aβ42/43是沉积于AD病人脑内的APP蛋白水解片断。在APP上携带有致AD突变基因的转基因小鼠可出现自发的与年龄有关的Aβ沉积和记忆损害。

遗传线索和联系研究发现ApoEε4等位基因与AD有剂量-依赖关系，能同时增加家族性和散发性AD的危险性，并占危险性的50%。因为50%的AD病人没有ApoE，约5%的AD病人符合孟得尔遗传规律，这些病人在30至40岁时即可出现临床症状。而且在符合孟得尔遗传规律的AD家族，没有APP、PS-1或PS-2中任何一种突变存在，所以有可能存在其它遗传的或环境危险因素。