KEYNOTE-062引发的关于免疫治疗研究与临床实践的深度思考

北京消化肿瘤国际高峰论坛暨中国胃肠肿瘤临床研究协作组年会在北京隆重召开。北京大学肿瘤医院的沈琳教授担任大会主席，国内外学术领军人物济济一堂，就胃肠道肿瘤临床和转化研究的瓶颈、挑战及突破进行了深入的交流、研讨和展望。大会设有多个分会场，在食管癌/胃癌专场，来自北京大学肿瘤医院的张小田教授就“2019年ASCO胃癌研究进展”发表主题演讲，张教授的演讲中特别介绍了近来热议的KEYNOTE-062研究，这是免疫治疗用于晚期胃癌一线治疗的Ⅲ期研究，以帕博利珠单抗单药或联合化疗与单纯化疗进行对比。

在消化系统肿瘤领域，今年大家非常关注的重磅研究是在ASCO大会上报道的KEYNOTE-062，继去年ASCO上报道的KEYNOTE-061研究虽取得阴性结果，但在PD-L1 CPS≥10的患者中观察到免疫治疗的总生存（OS）获益趋势后，我们对KEYNOTE-062的结果充满了期待。KEYNOTE-062研究有两个终点， OS和无进展生存（PFS）；分别评估帕博利珠单抗单药是否非劣效于化疗，以及化疗联合帕博利珠单抗是否优于单用化疗，一个优效性、一个非劣性，这样的临床研究设计非常具有挑战性。免疫治疗在胃癌和其他消化道肿瘤领域备受关注，大家都期待免疫治疗能突破困境，以KEYNOTE-062研究设计为例，可以看出，我们非常期望用小的力气得到好的结果。进行免疫治疗的临床研究设计与其他药物类似，主要包括选择人群、设计目标、采用合理干预手段、最后实现目标。因此，我们需要采用随机的方法比较治疗组和对照组，但在这个过程中，免疫治疗的临床研究同传统药物，如化疗药和靶向药物的设计相比，仍存在一些独特之处。对于化疗药物，虽然我们会尝试采用一些疗效相关的预测因子进行分子分型，筛选不同的化疗药物，但总体而言，还是采用人海战术，通常是在人海战术之后，进行前瞻性研究的回顾性分析，然后再去尝试寻找标志物，至今为止，还没有研究采用单一或一组标志物来指导化疗药物选择。靶向药物在很多其他实体瘤中取得了成功，但在胃癌当中成功的较少，只有HER2阳性的胃癌可以使用曲妥珠单抗，虽然采用生物标志物来指导靶向药物的选择在胃癌当中必不可少，但实施起来比较困难。

免疫治疗是在前两者的基础之上，标志物的探寻更为困难，除了要关注肿瘤本身，还需要关注肿瘤微环境和宿主本身如整个机体的状况和免疫功能等。免疫治疗在胃癌中的临床研究设计，需要关注几点：第一，胃癌是一类免疫原性较差的肿瘤，因此需要通过分子标志物精准筛选适合人群，潜在的标志物包括MSI-H、EBV阳性、PD-L1合适的界值、TMB等。第二，采用精准的联合，KEYNOTE-062研究中，免疫联合化疗相较于单用化疗的优效性终点未达到，需要探寻哪些原因导致免疫联合化疗组的疗效更差，这就需要进行多层次的分析。虽然今天我们尚无法明确具体的原因，但可能离不开以下几点。第一，联合治疗需要采用合理的联合方式，不能采用既往传统的临床设计，简单地进行A加B的组合，而是需要采用更为精准的联合，如化疗不能采用非常足的剂量强度，可以尝试节拍化疗或其他药物使免疫微环境得到改良，使两者能够协同作用。除了联合化疗以外，联合其他靶向药物，如抗血管生成、抗HER2靶向治疗等，也需要进行类似的设计。

KEYNOTE-062研究结果会改变我的临床实践，并会激励我思考现有的临床研究设计是否合理。这一研究结果对临床实践的改变主要体现在以下几点：第一，帕博利珠单抗单药能否用于胃癌一线治疗？我个人认为，对于CPS≥1分的患者，如果存在化疗禁忌证，可以考虑使用帕博利珠单抗单药；而对于适合接受化疗的患者，我不会考虑将帕博利珠单抗作为首选，除了药物经济学原因之外，还要考虑患者的肿瘤负荷以及先用免疫治疗在胃癌中存在的超进展风险。第二，对于CPS≥10分的患者，我会评估其是否合并不适合接受免疫单药治疗的因素，对于存在MDM2/MDM4扩增和EGFR突变等超进展预测因素，及中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）高、KPS评分差等不太可能从免疫治疗中获益的患者，仍应选择传统治疗；如果不具备上述不良因素，帕博利珠单抗单药是一个选择。

在CPS≥10分的患者中，KEYNOTE-062研究并没有显示帕博利珠单抗联合化疗优于帕博利珠单抗单药，对这类人群是否意味着要放弃联合治疗？其实不然，特别是对于肿瘤需要快速退缩的患者，我们希望通过探讨如何安排合理的治疗顺序、进行合理的联合治疗，给予合理的剂量强度等，使化疗与免疫治疗有效结合，在新辅助或转化治疗中发挥作用。如果将来要进行进一步的研究，或许可以采用适应性设计，纳入多个患者队列，将帕博利珠单抗与不同的化疗方案联合，以探寻合适的联合治疗方式。总体而言，免疫联合治疗仍有余地，我们需要进行更多的思考和尝试。

张小田教授、医学博士、主任医师、博士生导师，北京大学肿瘤医院国际合作交流部副主任，内科教研室副主任，中国临床肿瘤学会 青年专家委员会 主任委员 ，中国抗癌协会胃癌专业委员会青年委员会 主任委员，中国抗癌协会肿瘤支持治疗委员会 秘书长 ，中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会 副主任委员，中国老年学会老年肿瘤专业委员会胃肠分委会 常务委员 等。