2019BOC/BOA︱郝春芳教授：IMpassion 130研究落地开花，三阴性乳腺癌免疫治疗证据确立
2019-07-11 佚名 ioncology
科学有险阻，苦战能过关。三阴性乳腺癌具有预后较差、复发风险较高、化疗易耐药等特点，一直以来都是临床治疗中的难点。2018年ESMO大会首次报告IMpassion 130开创性探索PD-L1抑制剂阿替利珠单抗在晚期三阴性乳腺癌中的应用，开启了乳腺癌免疫治疗的序幕，2019年ASCO大会披露了三阴性乳腺癌中期OS，为三阴性乳腺癌免疫治疗提供了有力证据。
科学有险阻，苦战能过关。三阴性乳腺癌具有预后较差、复发风险较高、化疗易耐药等特点，一直以来都是临床治疗中的难点。2018年ESMO大会首次报告IMpassion 130开创性探索PD-L1抑制剂阿替利珠单抗在晚期三阴性乳腺癌中的应用，开启了乳腺癌免疫治疗的序幕，2019年ASCO大会披露了三阴性乳腺癌中期OS，为三阴性乳腺癌免疫治疗提供了有力证据。
当下国际上晚期三阴性乳腺癌的诊疗格局以及我国的差异所在
实际上这个问题还是很有挑战性的，因为我们知道晚期三阴性乳腺癌一直是临床治疗中的难点，同时也是一个临床研究热点，但目前为止晚期三阴性乳腺癌治疗领域的进步还是非常有限的。而此次我们介绍的IMpassion 130研究之所以得到大家广泛关注，是因为该研究是近些年来第一个在晚期三阴性乳腺癌治疗领域应用免疫治疗，并取得突破性进展的一项研究。当然除了免疫治疗我们还进行了其他的一些尝试，比如说在前些年就有研究报道将雄激素受体抑制剂应用于晚期三阴性乳腺癌雄激素受体阳性亚型，或者抗血管生成药物在三阴性乳腺癌中的应用，但这些研究并没有取得像IMpassion 130研究（大型Ⅲ期临床研究）所带来的突破性结果。因此从整体格局来看，大家还是会把三阴性乳腺癌进一步细化分型，然后根据不同的分型去尝试更加精准的治疗手段，这是当前一个大的研究方向。IMpassion 130研究也是在三阴性乳腺癌免疫亚型上实现这种突破性进展的。
IMpassion 130研究的主要进展以及对我国三阴乳腺癌免疫治疗的临床工作的影响
IMpassion 130研究是目前为止第一个取得突破性进展的大型多中心Ⅲ期临床研究，该研究证实了免疫治疗在三阴性乳腺癌患者中的疗效。IMpassion 130研究取得的阳性结果的人群主要是免疫细胞（IC） PD-L1阳性人群，这类人群在白蛋白紫杉醇化疗的基础上，联合PD-L1抑制剂阿替利珠单抗实现了OS的突破。我们首次看到IMpassion 130研究的OS结果是在去年ESMO大会上，此次ASCO公布的数据是继续随访18个月的OS结果。IMpassion 130研究主要研究终点是ITT人群和PD-L1的IC阳性亚组人群的PFS和OS，在初始的统计学设计中对于OS按层级进行检验，即只有ITT人群的OS获益的时候，才能对PD-L1 的IC阳性亚组人群的OS进行分析，所以今年的报告和去年报告披露的数据相比，可以看出总生存成熟度的变化，但是此次依然只是描述性的分析了PD-L1亚组人群中OS的变化。
从目前公布的数据中我们可以看到：第一，更新随访中依然得到了和初始报告中一样的结论，即针对免疫细胞PD-L1阳性亚组人群PFS明显延长。第二，在总体人群中两组患者的OS数值略有延长，但是在免疫细胞PD-L1阳性的亚组人群，我们看到OS由单独化疗组的18个月延长到了联合组的25个月。
为什么说这样的描述性的数据也会让人非常兴奋，是因为我们知道晚期三阴性乳腺癌的中位OS在18个月左右，IMpassion 130研究结果首次突破了三阴性乳腺癌一线治疗两年总生存的界值。所以这项临床实验带给了我们诸多的临床意义，第一个就是临床治疗手段逐渐的丰富化，免疫治疗在乳腺癌治疗领域里终于落地开花。第二个意义是该研究进一步指明了获益的人群，即免疫细胞PD-L1阳性的亚组人群，与此同时IMpassion 130研究还开发了同期配套的检测试剂盒并获批。当然还有一个重要意义就是IMpassion 130研究总生存的数据为延长三阴性乳腺癌总生存带来了新的希望，因此该研究数据的意义是非常重大的。
IMpassion 130研究不仅对国内三阴性乳腺癌治疗产生了影响，对全球的乳腺癌治疗也起到了积极影响。首先在临床检测方面，在临床治疗开始之前，检测标准的制定以及试剂盒的研发会有很大临床需求，因此我们希望在检测试剂盒的开发或者其它的检测方式上能够达到与IMpassion 130同样的预测效果。其次在新药的研发方面，虽然目前国内已经有很多PD-1药物上市，但PD-L1的抑制剂在国内还存在药物不可及的情况。虽然PD-1抑制剂目前在晚期乳腺癌的研究领域还没有得到非常好的结果，但国内也正在积极开展临床研究。在三阴性乳腺癌治疗领域我们都在进行积极的探索，未来我们会得到更多的数据，但是在目前在三阴性乳腺癌的治疗中我们依然还是会强调按照IMpassion 130的入组人群、检测试剂盒以及得到相应的获益人群去指导临床治疗。
晚期三阴性乳腺癌未来重要的发展方向
IMpassion 130研究给我们带来了丰富的数据和突破性的进展，但我们从研究中另外一个角度也可以看到晚期三阴性乳腺癌仍然是临床中治疗中的难点。有的时候我们经常会把它比喻成教室里调皮的学生。这类学生即调皮又不服从管教，我们应该怎么让它服从管教，又该怎么因材施教，都是我们目前研究的方向。在探索过程中，可以看到大家针对这一个类型会越来越依据多基因检测的平台去做各种的基因分型、免疫分型，从化疗新药的研发上也在不断做着探索，但是整体上来讲，单独化疗方案的改善，目前对晚期三阴性乳腺癌，没有明显的进展。
比如，新的化疗药物研究中，我们从艾日布林的荟萃分析也可以看到其单药治疗对三阴性乳腺癌获益会比较明显，但是整体上靠单独化疗改善三阴性乳腺癌的治疗，还是很难有很大突破的。我们会更多地研究现有化疗药物应该如何更好地组合，如何排兵布阵，包括铂类药物的优势人群，或者我们应如何调整某些药物用法，比如说像白蛋白紫杉醇这类的药物，单周的密集应用疗法可能会优于三周的应用，这是在现有的化疗药物方面进行的一种探索。而我个人认为未来更多的研究方向还是会在联合用药方面，包括和免疫治疗联合、和抗血管生成药物的联合、多基因检测出来的一些突变位点的靶向药物联合等，新药的研发在联合的路上是否能更好地改善这一类型，都是我们应该关注的方向。
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