Phytother Res：橙皮素通过激活SIRT3抑制铁死亡促进糖尿病创面愈合

背景：由于生活方式和饮食习惯的改变，糖尿病已成为影响人类健康的第三大原因，仅次于心血管疾病和恶性肿瘤。创面愈合受损是糖尿病的重要继发性并发症，通常导致肢体丧失和残疾。目前，缺乏可行的解决方案来管理糖尿病创面(DW)。

铁死亡是一种独特的程序性细胞死亡形式，不同于细胞凋亡和坏死，其特征是细胞内铁超载和铁依赖性脂质过氧化产物的积累。在大鼠DW模型中发现了明显的铁死亡相关变化，并证明局部应用铁死亡抑制剂(铁抑素-1)可加速DW的愈合。DW患者葡萄糖代谢降低，导致持续高血糖水平。长期持续的高血糖不仅会导致活性氧(ROS)的过量产生和脂质过氧化的激活，但也会损害铁代谢途径，导致游离铁水平升高，从而诱导氧化应激和铁死亡，导致细胞功能障碍和死亡。此外，先前的研究已经证实了另一种铁死亡抑制剂去铁胺(DFO)在促进DW愈合方面的有效性。这些研究结果共同强调了铁下垂在导致DW延迟愈合的病理机制中的重要作用。

橙皮素(HST)是一种天然存在于柑橘类水果中的类黄酮化合物，广泛存在于各种传统草药中，如葡萄柚皮、橙皮和陈皮。这些植物材料通常用于中药制剂中。该研究旨在探讨HST减少人脐静脉内皮细胞(HUVECs)铁死亡，促进血管生成和伤口愈合的潜在分子机制。

方法：利用网络药理学预测HST影响的下游靶点。采用Western blot (WB)和聚合酶链反应(PCR)检测铁死亡相关标志物的表达。采用谷胱甘肽/氧化谷胱甘肽(GSH/GSSG)和丙二醛(MDA)检测试剂盒检测细胞内铁死亡相关代谢水平。通过Mitosox染色、FerroOrange染色和JC1染色研究细胞内线粒体状态和铁水平。利用分子对接技术确定HST的潜在下游直接靶点。此外，使用HE染色、Masson染色、免疫组织化学和多普勒血流动力学评估等各种方法分析创面愈合和创面内的新生血管。

结果：HST有效抑制ERASTIN刺激的细胞内铁死亡水平升高。此外，观察到HST通过激活SIRT3来实现对铁死亡的抑制。在糖尿病大鼠创面模型中，HST显著促进创面愈合，降低组织铁死亡水平，与体外研究结果一致。

结论：该研究表明，HST可以通过激活SIRT3来抑制铁死亡的进展，保护HUVECs的生理功能。HST有望作为促进糖尿病创面愈合的天然化合物。

原始出处：

Yu X, Liu Z, Yu Y, et al. Hesperetin promotes diabetic wound healing by inhibiting ferroptosis through the activation of SIRT3. Phytother Res. Published online January 17, 2024. doi:10.1002/ptr.8121