Nat Reviews Cardio：2014未来十年心血管研究亟待回答的五个问题

Nature Reviews Cardiology杂志于创刊10周年之际，特约五位心脏病学专家详细分析了心血管疾病领域尚处于探索阶段，且研究者知之甚少的五个问题。

下文将述及的主题包括，右室功能术前评估、非洲地区心肌病情况、冠脉介入血流储备分数（FFR）的检测问题、心血管疾病过程中基因与环境的相互作用以及预测动脉粥样硬化斑块破裂方面存在的困难等。

一、右室功能不全

右室功能受损会影响到相当一部分的心血管疾病患者预后，具体而言，这种损伤会导致心输出量降低、不良术后事件以及死亡事件。

而且右室事件难以预测，且起病突然。另一方面，我们对于患者术后右室功能关注较少。

以下几类患者易出现术后右室功能不全，甚至罹患右室心衰：

1.患者罹患冠心病伴左室功能不全，且准备接受心脏搭桥（CABG）手术，伴或不伴左室修复术。

2.患者存在左室射血分数降低或肺动脉高压，且近期接受左侧心血管瓣膜手术，伴或不伴三尖瓣返流。

3.患者存在严重左室功能不全及难治性心衰，且需植入左室人工辅助装置。

4.患者存在孤立性三尖瓣返流或肺动脉瓣返流。

5.所有准备再次接受同类手术的患者。

对于上述患者，术前评估右室结构（形态及容量）及功能是临床治疗的必要组成部分。

虽然我们已经在影像学方面取得实质性的进步，但是在右室评价指标方面依然充满挑战。

以下是该过程亟待解决的问题：

1. 如何准确描述右室复杂的几何结构。

2.由于心肌销量较厚，评估右室内膜表面受限。

3.右室位于胸骨后的特殊解剖学位置限制了影像学检测。

4.右室评估指标具有明显的负荷依赖性特征。

5.左右心室间存在的相互作用。

临床上，有相当多的医生不能准确解读右室评价指标，而且忽视了该指标在一些临床状况中的治疗方案指导作用。

而手术目标多为改善左室功能及肺动脉压，因此有关右室与不良预后的关系尚未阐明，需要进一步研究解答。

为了提高我们对该问题的认识，我们必须认识到右室在心脏手术预后方面的重要性。

但现在的相关心脏手术指南并未将右室评价指标纳入推荐内容，这就造成了许多人仅仅关注左室功能。

胸外科医师协会风险模型及 EuroSCORE风险评分模型包含了多个右室指标，是现阶段较为理想的右室评价工具。

在这个问题上，以下几个方面是研究者应该关注的要点。

1.心脏外科术后出现的右室功能不全病因复杂，有时应警惕出现潜在性疾病进展的可能性。

2.找到适用于个体患者治疗的右室舒张及收缩功能评价指标解读方法。

3.掌握右室功能不全的病理学特征，以及心室间的相互作用。

4.通过分子、基因、神经体液等多方面探索右室心衰的机制。

二、非洲地区心肌病情况

早在 1991年，研究者就注意到非洲地区特发性心肌病问题的严重性，而且非洲地区恶劣的生存条件及匮乏的医疗资源进一步加剧了心肌病的疾病情况。

事实上，扩张性心肌病（DCM）是非洲地区心衰的主要病因，而围生期心肌病（PPCM）在非洲也十分常见。

另一方面，心内膜纤维化（EMF）在非洲多出现在南莫桑比克等热带地区。

非洲肥厚性心肌病（HCM）及致心律失常性右心室心肌病（ARVC）的发病情况与世界其他地区相似。

有关非洲地区心肌病情况的主要问题是，研究者不清楚该区域心肌病的发病率、病因学、治疗情况、预后以及疾病预防情况。

具体来说，由于缺乏足够的大型研究，EMF、DCM及 PPCM的病因学资料十分有限。

研究者应进一步开展深入调查及广泛试验，为医学界提供非洲心肌病更为清晰的数据资源。

三、FFR指导下的介入治疗

40年前，人们采用血管造影评估冠脉病变，并认为狭窄大于血管直径的 50%为临床“显著性” 病变。

但是这种观点的理论依据过于简单，不适用于人类复杂的动脉粥样硬化病变，而且血管造影 2D结果无法提供有关血流动力学方面的数据。

因此，临床医生使用血流储备分数（FFR）来评估病变对冠脉血流动力学情况的影响。

一般来说，FFR≤0.80往往意味着病变会“造成缺血”。

众多研究也证明 FFR指导下的介入治疗优于血管造影指导的介入治疗，指南也将 FFR纳入推荐内容。

但是现实医疗实践中，仅有不足 10%的患者接受了 FFR检测，因为许多医生依旧认为仅依靠血管造影结果就可以制定治疗方案。

尽管 FAME系列研究早已证实了 FFR检测的优越性，但是 FFR在某种程度上依然是一个“盲区”。

另一方面，血管内超声（IVUS）也不能替代 FFR的介入指导作用。

在这个问题上，亚洲地区已经将 FFR纳入到介入常规检查到，并带来了显著地效果——减少了患者支架植入数量，改善了患者手术预后。

如果说上个十年，我们处于介入治疗技术的探索期，那么下个十年应该是新技术的应用期，FFR指导介入治疗的重要作用必须得到重视。

四、基因 -环境相互作用

确定心血管疾病（CVD）的遗传决定因素是一项充满挑战的工作，而 CVD又是一种受环境因素影响的多因素复杂性疾病。

探索影响 CVD易感性及心血管代谢风险因素的基因序列及基因多态性是一项十分重要的工作。

众所周知，相当一部分冠心病（CHD）及卒中与吸烟、缺乏体育锻炼及不健康的饮食习惯等环境因素有关。

另一方面，这些因素也能改变基因多态的表型及性状，这种现象即基因 -环境相互作用。以下方面是近期研究成果：

1. 全基因组研究揭示了基因多态可以影响 CHD、糖尿病及高血压等疾病的发病率。

2.若患者携带高危遗传因素，且长期暴露在高危环境因素中，基因会引起早发性 CHD。

3.许多研究关注基因与环境的相互作用，并在疾病风险评估、预防及诊治方面阐述了其中的理论基础。

但是，多数可影响 CVD风险的基因 -环境相互作用尚未得到充分研究。我们仍然还有许多棘手的问题亟待解决。

1.在环境因素评估中缺乏标准化方法，且存在测量偏倚。

2.试验缺乏可重复性。

3.因果性基因或突变区域定位不准确。

4.研究规模较小，统计学效力较低，且不能完全阐明基因多态的所有类型及功能。而大型研究或存在假阳性结果。

5.环境因素的复杂性使研究者很难明确其对于个体患者的作用。

因此，我们下一阶段的研究工作需要有的放矢的进行，包括以下几个方面。

1. 通过 Meta分析扩大基因多态研究的样本量，得到更为可靠的结果。

2.开展足够效力及设计合理的研究为患者提供生活方式干预指导。

3.探索环境因素影响遗传因素的机制，并将其应用到临床治疗中。

4.采用综合学科研究方式探索基因 -环境相互作用。

五、有关动脉粥样硬化的谜团

人们已经证明了，动脉粥样硬化斑块破裂是造成心肌梗死及猝死的主要原因。

尽管如此，我们依然无法阐明这个学术问题，即预测动脉粥样硬化斑块破裂。

不稳定斑块又名薄帽纤维粥样瘤（TCFA），被认为是斑块破裂的前期病变，定义为病变坏死中心覆盖的纤维帽＜65μm伴大量巨噬细胞浸润。

此类纤维帽由Ⅰ型胶原构成，缺乏平滑肌。

有研究者确定了几百例 TCFA，但只有 10%左右的病变在 3年内发生破裂。

这提示我们：虽然我们可以确诊不稳定斑块，但是难以预测其是否破裂、何时破裂。

尽管我们通过风险因素控制降低了 CHD发病率，但是缺乏斑块破裂预测工具限制了我们预测何时发生心肌损伤。

因此，我们需要进一步研究有关 TCFA 破裂的生物标记物或因素。

另一方面，斑块糜烂及钙化结节也是造成冠脉血栓的原因。

因此，控制 CHD需要三个方面研究齐头并进，但是遗憾的是，现阶段尚缺乏模拟人体动脉粥样硬化的理想模型，这也是我们下一阶段的研究方向之一。