PNAS：帕金森病的潜在抑制剂被发现

已有的研究发现，翻译后修饰的O-GlcNAc和蛋白质聚集之间存在令人信服的联系。一个主要的例子是α-突触核蛋白，它形成与帕金森氏症以及相关疾病中的神经变性相关的毒性聚集体。

在来自小鼠和人组织的体内蛋白质组学实验中，研究人员发现，α-小球蛋白在九个不同位置处是O-GlcNAc化的。这提高了O-GlcNAc可能改变该蛋白质聚集的可能性。这些可能既是神经变性的重要生物介质，也是治疗靶标。

最近，研究人员通过化学合成六种位点特异性O-GlcNAc化的α-突触核蛋白变体，扩展了在该领域的研究。研究人员使用各种生化实验来证明，O-GlcNAc通常抑制α-突触核蛋白的聚集，但也可以以位点特异性方式改变α-突触核蛋白聚集体的结构。另外，带有三个O-GlcNAc修饰的α-突触核蛋白可以抑制未修饰蛋白的聚集。

原代细胞培养实验还表明，几个O-GlcNAc位点抑制细胞外α-突触核蛋白纤维的毒性，该纤维可能是帕金森病传播的罪魁祸首。

研究人员还证明，O-GlcNAcylation可以抑制α-突触核蛋白的侵袭性突变体的聚集，表明目前正在开发的增加这种修饰的疗法可以被应用于具有该突变体的动物模型中。

最后，研究人员还表明，O-GlcNAc的泛选择性抗体通常不会识别α-突触核蛋白的这种修饰，这可能解释了为什么目前它仍未得到充分研究。

这些结果支持在神经退行性疾病中开发O-GlcNAcylation工具和治疗策略的必要性。

原始出处：

Levine PM et al. α-Synuclein O-GlcNAcylation alters aggregation and toxicity, revealing certain residues as potential inhibitors of Parkinson's disease. PNAS, 2019; doi: 10.1073/pnas.1808845116.

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