晚期乳腺癌患者的手术意义探讨
2019-06-11 李兴睿 肿瘤资讯
019年ASCO盛会于美国芝加哥召开。今年大会主题：Caring for Every Patient， Learning from Every Patient。值此盛会之际，《新见》栏目特邀乳腺癌领域专家学者共同推出六期ASCO-BC特刊，报道与点评乳腺癌领域热点。
019年ASCO盛会于美国芝加哥召开。今年大会主题：Caring for Every Patient， Learning from Every Patient。值此盛会之际，《新见》栏目特邀乳腺癌领域专家学者共同推出六期ASCO-BC特刊，报道与点评乳腺癌领域热点。
李兴睿教授，同济医院普通外科乳腺甲状腺中心主任，主任医师、医学博士、博士生硕士生导师，中华医学会外科学分会甲状腺代谢学组委员，中国医师协会外科医师分会甲状腺外科医师委员会青年委员会副主任委员，中国医疗保健国际交流促进会临床使用技术分会青年委员会副主任委员，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员会委员，中国研究型医学会甲状腺疾病专业委员会甲状腺旁腺保护学组委员，中国研究型医院学会甲状腺疾病专业委员会委员，湖北省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员。湖北省抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员会主任委员，《中华转移性肿瘤杂志》编辑委员会通讯编委等《新见》是由中华医学会肿瘤分会乳腺肿瘤青年学组主办的国际会议期刊文献解读与点评专栏
对于初诊IV期乳腺癌患者原发病灶切除是否获益尚有争论。在这次大会（2019 ASCO)上来自MD Anderson癌症研究中心的Hunt教授对这一争议性问题进行了相应的阐述。
在美国，有3-6%的乳腺癌患者初诊即为IV期，每年这样的病例数大约为15，000，而在不发达国家，这个比例达到了25%。回顾过去30年间，IV期乳腺癌患者接受手术的比例是逐渐缩小的，从1988年的67.8%下降到了2011年的25.1%，而且每年下降的幅度从1988-2006年间的3.2%增加到2006-2011年间的7.1%。
2002年Khan等发表在Surgery上的一项研究报告指出，相对于未接受外科手术的晚期乳腺癌患者，外科手术后切缘阴性的患者具有更好的预后（风险比：0.61， 95% 置信区间： 0.58-0.65），而另外一项来自MD Anderson癌症研究中心的回顾性研究（入组208例患者），中位随访74.2个月后发现，外科手术治疗相对于系统治疗可明显改善晚期乳腺癌患者的总生存（OS）和无进展生存（PFS）。Rao R等2008年发表在Ann Surg Oncol上的一篇报告指出，初诊3月后接受手术治疗、寡转移、切缘阴性以及种族因素（高加索白种人）的PFS相对较高，这些因素可能影响临床IV期乳腺癌患者的术后治疗效果。另外Lane Wo等2019年发表在Ann Surg上的一项荟萃分析指出，相对单纯系统治疗，系统治疗的基础上联合外科手术治疗，无论两者顺序如何，中位总生存期都可以得到明显改善（P＜0.001)。
已有来自印度、日本、美国、加拿大以及土耳其的多家研究中心开展了有关IV期乳腺癌原发病灶是否切除的随机临床试验。来自于土耳其的MF07-01研究，为随机对照研究，对于IV期乳腺癌患者随机分为两组，一组先接受局部手术再联合全身治疗，另一组仅接受全身治疗，随访36个月时两组预后无差异，而近期通过中位40个月的随访发现手术联合全身治疗组总生存更好（46 vs. 37月，HR：0.66，95%CI 0.49-0.88：p=0.005)，并且在探索性亚组分析中还发现激素受体阳性、Her-2阴性、小于55岁以及单灶骨转移患者进行局部手术联合全身治疗总生存显着优于仅全身治疗组。该研究结果提示IV期患者中局部手术治疗的价值，但是必须综合考虑到患者的年龄、基础状况、并发症、肿瘤类型以及转移肿瘤负荷这些因素。
来自印度的TATA研究是首个针对IV期乳腺癌原发灶手术的前瞻性随机、对照临床试验，旨在探索对于一线化疗获得缓解的IV期乳腺癌，原发灶切除手术对生存获益的影响，该研究发表在2015年Lancet Oncology杂志上。Badwe团队将达到客观缓解的350例患者随机分为手术治疗组（n=173）和非手术治疗组（n=177），中位随访时间为23个月，两组中位总生存（OS）时间无明显差异（19.2个月vs 20.5个月），提示手术不能带来生存改善。但是，这项临床试验存在一些局限性：首先，由于确诊时间较晚，大多数患者确诊时已出现临床症状；第二，31%的患者为HER2阳性，然而由于经济条件限制，仅有15%接受靶向治疗，而局部治疗组没有1例；第三，仅有部分患者接受了以紫杉醇为基础的化疗。这些因素导致两组中位OS仅有20个月左右，均低于发达国家水平。因此，该研究不能准确评估外科手术对于接受标准化疗和靶向治疗患者总体预后的影响。
此外，已有回顾性数据分析显示对于肝、肺部位的转移灶或者是寡转移灶的手术切除可以带来PFS和OS上的获益以及更好的预后，有关外科手术联合或者是单用放疗技术对寡转移灶的疗效评估临床试验尚在进行中。
另一项来自美国Dana-Farber癌症中心的Tari A. King 教授报道的TBCRC 013临床试验结果，他们认为IV期患者真正关系到预后的是一线治疗是否有效，在治疗敏感的患者中局部手术可能意义不大，外科手术决策的制定需要综合考虑肿瘤内科医生、外科医生以及患者的意见。
ECOG E2108是目前正在进行的用于评估早期手术干预或者标准姑息手术治疗对IV期乳腺癌患者生存获益的随机对照临床试验，该研究将已接受4个月个体化标准系统治疗无进展的患者随机分为继续系统治疗组和早期局部手术干预组，并评估患者的PFS和OS。另一项局部手术治疗方式（姑息手术/根治性手术）联合CDK4/6抑制剂帕博昔布在激素受体阳性、Her-2阴性IV期乳腺癌患者的疗效评估临床研究（PALATINE)也已正在开展，我们期待2025年这批临床研究数据的公布将会更加明确外科手术在IV期乳腺癌患者中的治疗地位。
另外免疫系统是否会促进亦或是抑制肿瘤的转移尚不清楚，晚期乳腺癌的局部手术处理会降低潜在的循环肿瘤细胞（CTCs）的初始肿瘤负荷，但是对外周血播散肿瘤细胞的影响尚无定论。
Hunt教授最后总结：
（1）多项回顾性研究已显示出原发病灶的手术治疗可改善IV期乳腺癌患者的预后，但是需考虑到患者以及肿瘤亚型的异质性；
（2）随机临床试验的结果尚无一直结论，原因可能来自于系统治疗方案的制定是否合理化；
（3）亚组人群中寡转移灶的手术治疗可带来更好的预后，但是缺乏手术并发症和适应症的相关信息；
（4）有关原发病灶的手术治疗是否可以带来转移性乳腺癌患者更好的预后亟需更多的临床研究来证实，包括亚组特异性分析，免疫相关因素以及生存质量评估分析；
（5）转移性乳腺癌手术方案的制定需要多学科团队共同决定。
如前所述，IV期乳腺癌原发病灶手术治疗是当前临床研究的热点，既往研究对于其是否能延长生存期仍存在争议。原因是许多数据局限于单一研究机构的系列研究，患者基线特征不一致，结果有明显偏移。根据现有研究结果，我们不难发现，经选择的IV期乳腺癌能够从手术切除中获益，入选病例多数是年轻、孤立转移、肿瘤较小或者仅有骨或软组织转移（而不是内脏转移），此类一般情况好的患者更容易被选择进行乳腺癌原发病灶的切除，而非选择人群则不能从局部手术处理中获益。未来还需要进一步探索局部手术在IV期乳腺癌原发灶治疗中的价值，除了在前瞻性试验中建立良好的随机原则，研究方向应该是聚焦局部手术获益人群、最佳手术时机和手术方式等，从而精准指导IV期乳腺癌患者的个体化治疗。
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