【AASLD2024速递】高志良教授团队:HBV感染机制探索
18小时前 雨露肝霖 雨露肝霖 发表于陕西省
HBV通过下调HDAC6促进肝细胞双核多倍体形成,维持cccDNA库的稳定性,从而促进病毒复制。
编者按
第75届美国肝病研究学会年会(AASLD 2024)于当地时间2024年11月15日 - 18日在美国圣地亚哥举行,肝霖君与您分享相关重要内容。
共价闭合环状DNA(cccDNA)清除是慢乙肝临床治愈的难点,cccDNA在肝细胞增殖的情况下被稀释。既往研究表明HBV感染与肝脏中双核多倍体比例的增加密切相关。相比二倍体肝细胞,多倍体肝细胞的增殖速度较慢,这可能会维持病毒感染,其确切机制仍有待阐明。
中山大学附属第三医院的高志良教授、林炳亮教授团队在AASLD 2024大会摘要中公布的一项研究显示:HBV通过下调HDAC6促进肝细胞双核多倍体形成,维持cccDNA库的稳定性,从而促进病毒复制。
研究方法
检测不同疾病阶段的慢乙肝患者(n = 120)和健康对照组(n = 10)的双核肝细胞比例和cccDNA水平。HepG2、Huh7、HepG2.2.15、NTCP-hepG2和HepAD38细胞系用于机制验证。采用RT-qPCR和Western Blot检测靶基因的表达水平。采用流式细胞分析技术和EDU染色等方法检测肝细胞倍性和细胞增殖水平。
研究结果
血清HBV DNA载量和HBsAg水平越高,慢乙肝患者肝内双核多倍体的比例越高。经抗病毒治疗后,肝内双核多倍体的比例逐渐降低,肝内cccDNA水平下降。HBV会显著上调肝细胞多倍体的比例,并下调与增殖相关的基因组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)的水平。血清HBsAg水平越低,肝脏中HDAC6的表达水平越高,肝脏中双核多倍体的比例与HDAC6表达水平呈负相关。HDAC6过表达可显著促进肝细胞增殖,降低肝细胞多倍体的比例。直接参与下调HDAC6表达的是HBV DNA水平,而不是HBV相关抗原,如HBsAg(大、中、小表面蛋白)、HBeAg、HBx和HBcAg。HBV DNA通过上调HDAC6的转录抑制因子SP5从而抑制HDAC6转录,在HBV DNA抑制后,SP5表达下调。
HBV会显著上调抑制细胞质分裂的两个基因E2F7/8,从而促进双核肝细胞的形成,HDAC6过表达后E2F7/8水平下降。HDAC6和SMC6的表达水平呈正相关,肝细胞多倍体的测序数据显示,随着肝细胞核倍性的增加,HDAC6和SMC6的表达水平逐渐下降。HDAC6过表达可降低Hep AD38细胞的cccDNA水平,并通过上调SMC6水平抑制cccDNA转录。
HBV调控肝细胞双核多倍体的机制示意图
研究结论
HBV通过下调HDAC6促进肝细胞双核多倍体形成,维持cccDNA库的稳定性,从而促进病毒复制。
肝霖君有话说:
HBV感染主要是机体免疫功能调节障碍所导致,既往研究表明溶酶体相关膜蛋白3(LAMP3)与HBV感染相关,并且LAMP3表达增加与HBV感染引起的肝功能异常呈正相关。在本研究中,HDAC6表达与肝细胞双核多倍体的比例呈负相关。经抗病毒治疗后,肝细胞双核多倍体的比例逐渐降低,cccDNA水平下降。未来可进一步探索HBV感染相关机制,以优化HBV治疗策略,提升临床治愈率。
参考文献:
Wu LL, Yu HY, Gao ZL, et al. HBV Promotes Hepatocyte Binucleated Polyploid Formation Through Down-Regulation Of HDAC6 To Maintain The Stability Of The cccDNA Pool And Promote Viral Replication [J]. AASLD2024, Abstracts (263).
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