盘点：2019年度J Clin Oncol杂志汇总（五）
2019-04-15 shaosai MedSci原创
【盘点】2019年度J Clin Oncol杂志汇总（五）
XELAVIRI试验研究了未经治疗的转移性结直肠癌患者的最佳治疗策略。研究人员用氟嘧啶加贝伐单抗测试了初始治疗的非劣效性，然后在1：1随机对照III期试验中，对比了首次进展时添加伊立替康（A组）与氟嘧啶加伊立替康加贝伐单抗的前期使用（B组）。
该临床试验的主要疗效终点是策略失败的时间（TFS）。给定90％CI，功率为70％，单侧α为0.05，非劣效性的余量设定为0.8。在证明TFS非劣效性的情况下，对TFS期间症状性毒性的分析将定义优越的策略。次要终点包括分子亚组对功效参数的影响。
该实验共涉及了421名随机分配的患者（A组：n = 212； B组：n = 209），形成完整的分析组。中位年龄分别为71岁和69岁。未显示TFS的非劣效性（风险比[HR]，0.86； 90％CI，0.73至1.02）。详细地，RAS / BRAF野生型肿瘤患者从联合化疗中获益（HR，0.61； 90％CI，0.46至0.82； P = .005），而患有RAS突变肿瘤的患者没有（HR，1.09； 90％CI， 0.81至1.46； P = .58）（Cox模型用于研究组和RAS状态的相互作用：P = .03）。研究人员从总体存活率获得了可比较结果。
因此，与初始联合化疗相比，序贯升级治疗的非劣效性无法用于TFS。 RAS状态对于指导治疗可能是重要的，因为前期联合治疗在RAS / BRAF野生型肿瘤的治疗中具有明显优势，而顺序升级化疗似乎在RAS突变肿瘤患者中提供了相当的结果。
JCO：治疗相关心脏毒性及其对儿童患者预后的影响
儿童急性髓性白血病治疗后的晚期心脏毒性会导致严重的并发症和死亡率。早期心脏毒性对治疗结果的影响尚不清楚。JCO近期发表了一篇文章，评估早期心脏毒性的风险因素以及心脏毒性对无事件生存（EFS）和总生存（OS）的影响。
研究纳入了AAML0531试验中接受治疗的1，022名患有急性髓性白血病的儿童患者。研究结果表明，约12％的患者在5年的随访期间出现了心脏毒性，超过70％的毒性发生在方案治疗期间。在治疗期间记出现心脏毒性与随后的治疗后毒性显着相关。总体而言，非婴儿和黑人患者以及出现血液感染的患者发病率较高。出现心脏毒性的患者的无事件生存和总生存均较差。与无心脏毒性的患者相比，出现心脏毒性的患者是否合并感染对无事件生存的影响是相似的。但是，出现与感染无关的心脏毒性的患者总生存下降比出现感染有关心脏毒性患者的更严重。
文章最后认为，早期出现治疗相关的心脏毒性可能与无事件生存和总生存降低有关。需要心脏保护措施来降低复发风险并改善短期和长期预后结果。
JCO：Pembrolizumab治疗具有脑转移的黑色素瘤：II期临床
Pembrolizumab在黑素瘤中具有活性，但在未治疗的脑转移患者中的活性尚不清楚。最近，研究人员进行了pembrolizumab治疗患者的长期随访，这些患者在II期临床试验中具有新的或正在进行的脑转移（ClinicalTrials.gov标识符：NCT02085070）。
研究人员招募了23名患有黑色素瘤的患者，其具有一个或多个无症状，未治疗的5至20毫米脑转移，不需要皮质类固醇。70％的患者事先进行了系统的治疗。 Pembrolizumab给药长达24个月。通过修改的实体瘤反应评估标准（RECIST）评估脑转移反应，主要终点。分析预处理肿瘤的T细胞浸润和程序化死亡配体1。
6名患者（26％）有脑转移反应。 8名患者（35％）未达到方案评估扫描，并且由于进展或需要放射治疗而未对脑转移反应进行评估。脑转移和全身反应是一致的，在24个月中进行。中位无进展和总生存时间分别为2个月和17个月。
11个患者（48％）在24个月时存活。这包括三名未评估的患者。这三名患者中有一名患有出血，两名患者出现需要放射外科手术的病灶性水肿症状，但所有三名患者在超过24个月后仍然接受商业性pembrolizumab治疗。24个月的幸存者都没有接受随后的BRAF抑制剂治疗。
65％的患者发生神经系统不良事件。除了一个例外，所有不良事件是1级或2级。3名患者癫痫发作，用抗惊厥药治疗。大多数应答者具有更高的治疗前肿瘤CD8细胞密度和程序性死亡配体1表达，而所有无应答者没有。
因此，Pembrolizumab在黑色素瘤脑转移瘤中具有活性，具有可接受的毒性和持久的反应。
JCO：洛莫司汀联合化疗改善老年AML患者的生存？LAM-SA 2007最新结果公布
老年AML患者在AML发病人群中占绝大多数，中位总生存期（OS）不到1年。一直以来，如何改善老年AML患者的不良预后始终为临床研究的热门话题。烷化剂洛莫司汀可通过调节DNA损伤修复起到显着的抗白血病效应，那么在传统化疗中联合洛莫司汀治疗是否改善预后？近日，JCO杂志发表了LAM-SA 2007临床试验最新结果。
背景
急性髓系白血病（AML）的疾病发生率随年龄增长呈递增趋势，中位确诊年龄为70岁，预后很差，中位总生存期（OS）不足1年。洛莫司汀是一种烷化剂，通过调节DNA损伤修复起到显着的抗白血病效应。早期随机试验已显示洛莫司汀有改善临床预后的趋势，法国的一项回顾性研究亦证实了洛莫司汀在非高危细胞遗传学风险的老年AML患者中的潜在疗效。为改善这部分患者的预后，该开放性3期LAM-SA 2007临床试验评估了诱导化疗或巩固化疗联合洛莫司汀在老年非高危细胞遗传学风险AML患者中的预后价值。
方法
自2008年2月至2011年12月，该研究纳入了来自法国32个中心的459例年龄60-65岁老年AML患者（除急性早幼粒细胞白血病和孤立性粒细胞肉瘤之外），入组患者被随机分配至联合或不联合洛莫司汀的诱导化疗和巩固治疗组。诱导治疗方案为伊达比星8 mg/m2/d IV d1-5，阿糖胞苷100 mg/m2/d IV d1-7，联合（ICL）或不联合（IC）洛莫司汀200mg/m2 po d1。1个诱导化疗疗程后未获CR或CRi的患者不再接受二次诱导化疗，获得CR或CRi的患者则继续接受巩固治疗，方案为伊达比星8 mg/m2/d IV d1-3，阿糖胞苷50mg/m2 q12h IV d1-5，联合（ICL）或不联合（IC）洛莫司汀80mg po d1，1个巩固疗程后继续进行6个疗程的减量再诱导治疗，方案为：伊达比星8 mg/m2/d IV d1，阿糖胞苷50mg/m2 q12h IV d1-5，联合或不联合洛莫司汀40mg po d1。随后是包括6-巯嘌呤和甲氨蝶呤在内的6个月维持治疗。研究设计的具体流程见Figure1。本研究的主要目标为2年OS，次要目标为反应率，2年无事件生存率（EFS）和安全性。同时，本研究亦评估了累计复发率（CIR）和药物毒性所致的死亡率。
结果
2008年2月至2011年12月，该研究共招募了459例患者，最终227例和232例患者被随机分至A组（联合洛莫司汀）和B组（不联合洛莫司汀），两组中分别有209例和215例纳入分析。经评估两组患者的临床特征大致平衡（Table 1），中位年龄均为68岁，多数患者的ECOG PS和Sorror评分较低，90%的患者为细胞遗传学中危组。286例患者筛查了FLT3、NPM1和CEBPA的突变状态。
在参与随机分配并纳入分析的424例患者中，338例患者获得了CR（n=322）或CRi（n=16）。A组和B组的CR率为分别为78.9%和73%，CRi率分别为5.7%和1.8%，可见A组的反应率较B组显着提高（84.7% vs 74.9%，P = 0.01) 。同样地，A组的诱导治疗失败率也显着低于B组（8% vs 21%，P=0.001）。
所有患者诱导治疗后的中位随访期为24月，其中末次随访存活患者的中位随访期为48月。研究数据表明，在诱导治疗期间洛莫司汀对OS无显着影响，却能显着提高诱导治疗后的2年生存率(Fig 2A) ，A组和B组的诱导后2年OS分别为56%和48% 。
获得CR或CRi的338例患者中共209例患者复发（A组99例，B组110例）。其中，A组的2年CIR (40.2%) 显着低于B组(60.3%；Fig 2B )。A组的2年EFS (41%) 较B组(26%； Fig 2C) 显着提高。
讨论与总结
该研究旨在探讨在传统化疗联合洛莫司汀是否有助于提高非细胞遗传学高危老年AML患者的2年OS。尽管联合洛莫司汀组的早期死亡率更高（8% vs 4%），两者在诱导治疗期间的OS并无显着差异。然而，洛莫司汀组诱导后治疗的OS则显着提高（p=0.04），达成了该研究的主要目标。同时，1个诱导疗程后EFS、复发率、CR和CRi等次要目标指标在洛莫司汀组亦可见显着提高。因此，综合以上洛莫司汀带来的临床疗效，此药物可被考虑更为广泛地应用于老年AML患者。
JCO：利妥昔单抗时代滤泡性淋巴瘤死亡原因：队列汇总分析
尽管在利妥昔单抗时代，滤泡性淋巴瘤（FL）患者的预期寿命有所增加，但至今为止，我们对其死亡原因（CODs）还知之甚少。
最近，研究人员汇总了两组新诊断的1-3A级FL患者。患者于2001年至2013年间在两个法国转诊机构（N = 734；中位随访89个月）入组，或于2002年至2012年在爱荷华大学和梅奥诊所卓越研究专业计划（SPORE；N = 920；中位随访84个月）入组。 COD被归类为淋巴瘤，其他恶性肿瘤，治疗相关，或所有其他原因的结果。
结果显示，法国（80％）和美国（77％）队列的十年总生存率相当。研究人员能够对283名死者中的248名（88％）进行COD分类。在整个队列中，淋巴瘤是最常见的COD，10年累计几率为10.3％，其次是治疗相关死亡率（3.0％），其他恶性肿瘤（2.9％），其他原因（2.2％）和未知（3.0％）。
在每个年龄组（包括诊断时≥70岁的患者[25.4％对16.6％]），淋巴瘤或治疗导致的10年累积死亡率高于所有其他原因的死亡率。这针对的是滤泡性淋巴瘤国际预后指数评分为3分至5分的患者（27.4％vs 5.2％），但不针对滤泡性淋巴瘤国际预后指数评分为0到1分的患者（4.0％vs 3.7％）。这是对于在诊断后24个月内未达到无事件生存率的患者（36.1％对7.0％），但对于在诊断后24个月内达到无事件生存率的患者（6.7％对5.7％）则不然。这也是针对有FL转化史的患者（45.9％vs 4.7％），而不是没有的患者（8.1％vs 6.2％）。总体而言，由于淋巴瘤导致的140例死亡中，77例发生在诊断后FL转化的患者中。
因此，尽管利妥昔单抗时代FL患者的总生存期有所改善，但其主要的COD仍然是淋巴瘤，特别是在疾病转化后。与治疗相关的死亡率也是一个问题，这支持对毒性较小的治疗的需求。
JCO：肌层浸润膀胱癌的两种治疗方案比较
氟尿嘧啶联合顺铂和每日两次的放射（FCT）是一种成熟的放化疗（CRT）方案，用于肌层浸润膀胱癌的选择性膀胱保留治疗。吉西他滨联合每日一次放疗（GD）是一种很好的替代方案。JCO近期发表了一篇文章，评估了这两种方案。
研究纳入患有分期cT2-4a肌层浸润膀胱癌的患者，患者随机分入FCT或GD组。患者接受经尿道电切术和诱导CRT至40 Gy。达到完全缓解（CR）的患者接受CRT巩固治疗至64Gy，其他患者接受膀胱切除术。主要研究终点是3年时无远处复发率（DMF3）。研究还评估了3年时CR和膀胱完整无远处转移生存（BI-DMFS3）情况。从2008年12月至2014年4月，研究共招募了70名患者，其中66名可以进行分析，每组33名。符合条件的患者的中位随访时间为5.1年（范围为0.4至7.8岁）。FCT和GD组的DMF3分别为78％和84％。BI-DMFS3分别为67％和72％。诱导治疗后CR率分别为88％和78％。在FCT组的33名患者中，21名（64％）在治疗期间出现了治疗相关的3级和4级毒性，分别为血液学，胃肠道和泌尿生殖系统毒性。对于GD组中的33名患者出现治疗相关的3级和4级毒性。
文章最后认为，两种方案DMF3均大于75％。在GD组中观察到的毒性较小。两种治疗方案都可以作为未来全身治疗试验的基础。
JCO：EGFR突变非小细胞肺癌患者接受厄洛替尼辅助治疗可以改善预后
在该II期试验中，患有可切除的IA到IIIA期EGFR 突变NSCLC患者接受标准辅助化疗2年后进行厄洛替尼150mg每天治疗。从2008年1月至2012年5月，患者（N = 100）在7个中心入组； 13％患有IA期疾病，32％患有IB期疾病，11％患有IIA期疾病，16％患有IIB期疾病，28％患有IIIA期疾病。厄洛替尼毒性典型； 没有4级或5级不良事件。40％的患者需要将厄洛替尼剂量减少至每天100毫克和16％的患者减量至每天50毫克。中位随访时间为5.2年，2年DFS为88％（I期96％，II期78％，III期91％）。尚未达到中位DFS和总生存期； 5年DFS为56％，5年总生存率为86％。40例患者出现肿瘤复发，厄洛替尼治疗期间仅4例出现复发。厄洛替尼停药后出现复发的中位时间为25个月。在复发患者中进行了二次活检（n = 24； 60％），只有一例患者检测到T790M突变。大多数复发患者再次接受厄洛替尼治疗，中位持续时间为13个月。
文章最后认为，EGFR突变非小细胞肺癌患者接受厄洛替尼辅助治疗可以改善2年无病生存情况。接受辅助厄洛替尼治疗的患者复发很少，并且复发后再次接受厄洛替尼治疗可以持久获益。
JCO：曲妥珠单抗联合多西紫杉醇治疗晚期涎腺导管癌
晚期涎腺导管癌（SDC）较为罕见，尚缺乏能够证明全身治疗有效性的临床证据。JCO近期发表了一篇文章，评估曲妥珠单抗联合多西紫杉醇治疗局部晚期和/或复发或转移性HER-2阳性SDC患者的疗效和毒性。
该研究是一项日本的单中心II期研究。患者接受曲妥珠单抗治疗，初始剂量为8 mg / kg，后每3周接受6 mg / kg。每3周接受多西紫杉醇70mg / m 2。主要研究终点是总缓解率； 次要终点包括临床获益率，无进展生存期，总生存期和毒性。研究最终招募了57名符合条件的SDC患者。总缓解率为70.2％，临床获益率为84.2％。中位无进展和总生存时间分别为8.9个月和39.7个月。最常见的不良反应是贫血，其次是白细胞计数减少和中性粒细胞减少症。最常见的4级不良反应是中性粒细胞计数减少。8名患者（14％）出现3级发热性中性粒细胞减少症。没有大于等于2级的心力衰竭不良事件，也未出现左心室射血分数下降至小于50％。
文章最后认为，该研究数据表明曲妥珠单抗联合多西紫杉醇治疗HER-2阳性SDC患者的疗效较为理想，毒性可控。
JCO：普瑞巴林治疗头颈部肿瘤患者放疗相关神经性疼痛
头颈肿瘤患者接受放疗过程中出现神经性疼痛是不可避免。JCO近期发表了一篇文章，研究普瑞巴林治疗放疗相关神经性疼痛的疗效和安全性。
该试验在中国的四个中心进行。适合入组的患者随机分入接受使用普瑞巴林治疗16周组或安慰剂组。主要疗效结果是评定量表评估的疼痛减轻情况。研究最终纳入128名患者。在第16周时，普瑞巴林组疼痛强度降低程度2.44，安慰剂组为1.58，平均差异为0.87。在普瑞巴林组中，38名患者（59.4％）实现了至少30％的疼痛缓解，而安慰剂组为21名（32.8％）（P = .006）。普瑞巴林组19例（29.7％），安慰剂组5例（7.8％）疼痛缓解率达50％或更高（P= .003）。与安慰剂组相比，接受普瑞巴林治疗组的患者心境状况总分，疼痛严重程度，功能干扰情况以及生活质量均在第16周时显着改善。普瑞巴林组与安慰剂组相比，不良事件的发生率无显着差异（P = .29）。
文章最后认为，与安慰剂组患者相比，接受普瑞巴林治疗的放疗相关神经性疼痛患者疼痛缓解程度更高，情绪状态更好，生活质量更高，耐受性良好。
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